Фондапарінукс — це синтетичний селективний інгібітор активованого фактора X (Xa). Антитромботична активність фондапарінуксу заснована на селективному пригніченні фактора Xa, спричиненого антитромбіном III. Завдяки селективному зв’язуванню з антитромбіном, фондапарінукс (приблизно в 300 разів) посилює антитромбіно-опосередковане інгібування фактора Xa. Пригнічення фактора Xa спричиняє перерив каскаду згортання крові, запобігаючи тим самим як вироблення тромбіну, так і ріст тромбів. Фондапарінукс не інактивує тромбін (активований фактор II) та не впливає на тромбоцити.

У терапевтичних дозах фондапарінукс не надає клінічно значущого впливу на звичайні тести на згортання, такі як активований частковий тромбопластиновий час (aPTT), активований час згортання (ACT) або протромбіновий час (PT)/INR у плазмі крові, а також час кровотечі або фібринолітична активність. Однак були отримані рідкісні спонтанні повідомлення про подовження aPTT. При більш високих дозах може спостерігатися незначне розширення aPTT. У дослідженнях взаємодії не було суттєвого впливу на антикоагулянтну активність варфарину (значення INR) у дозі 10 мг.

Фондапарінукс, як правило, не має перехресної реактивності у пацієнтів із індукованою гепарином тромбоцитопенією (HIT). Однак, про рідкісні спонтанні повідомлення про HIT повідомлялося у пацієнтів, які отримували фондапарінукс.

Фармакокінетичні властивості

Поглинання

Після п/ш введення фондапарінукс повністю та швидко всмоктується (абсолютна біодоступність 100%). Після однократної п/ш ін’єкції 2,5 мг фондапарінуксу було досягнуто пікової плазмові концентрації (середня C_max = 0,34 мг/л) у молодих здорових добровольців через 2 год після застосування. Напівмаксимальна концентрація в плазмі крові досягається через 25 хв.

У старших здорових добровольців фармакокінетика фондапарінуксу після п/ш введення лінійна в межах 2-8 мг. Після однократного п/ш введення стаціонарний рівень плазми крові досягається через 3-4 дні із збільшенням C_max та AUC у 1,3 рази.

Середні (CV%) фармакокінетичні параметри стійкого стану фондапарінуксу у пацієнтів, які перенесли операцію заміщення стегна, які отримували фондапарінукс 2,5 мг 1 раз на добу, становлять: C_max (мг/л) — 0,39 (31%), T_max ( h) — 2,8 (18%) та C_min (мг/л) — 0,14 (56%). У пацієнтів літнього віку з переломом стегна концентрації в стаціонарному стані становлять C_max (мг/л) — 0,50 (32%), C_min (мг/л) — 0,19 (58%).

Розподіл

Обсяг розповсюдження фондапарінукса обмежений (7–11 літрів). Фондапарінукс не зв’язується значно з іншими білками плазми крові, включаючи фактор тромбоцитів 4 (PF 4).

Оскільки фондапарінукс не зв’язується значною мірою з білками плазми крові, крім ATIII.

Біотрансформація

Хоча не досліджено повністю, немає доказів того, що фондапарінукс метаболізується або утворюються активні метаболіти.

Фондапарінукс не впливає in vitro на ферментну систему CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4). Таким чином, не очікується взаємодії фондапаринуксу in vivo з іншими ЛЗ шляхом загальної метаболізації CYP.

Виведення

Т_½ становить приблизно 17 год у здорових, молодих добровольців та приблизно 21 год у здорових, літніх людей. Фондапаринукс виводиться в незміненому вигляді нирками (64 — 77%).

Показання

Арикстра р-н для ін’єкцій 2,5 мг

— профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів після великих ортопедичних операцій на нижніх кінцівках, напр. при переломі стегна, ендопротезування колінного/тазостегнового суглоба.

– профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів після оперативного втручання на органах черевної порожнини з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень, напр. оперативне втручання у зв’язку з онкологічним захворюванням.

– профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з тривалою імобілізацією в період гострої фази захворювання, як серцева недостатність та/або гострі респіраторні порушення та/або гострі інфекційно-запальні захворювання.

– лікування нестабільної стенокардії/інфаркту міокарда без підйому сегмента ST у пацієнтів, яким не показано невідкладне (<120 хв) інвазивне втручання (ЧКВ).

– лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у пацієнтів, які лікуються тромболітиками, або у тих, хто спочатку не отримував інших форм реперфузійної терапії.

Арикстра р-н для ін’єкцій 7,5 мг

– лікування гострого тромбозу глибоких вен, лікування гострої тромбоемболії легеневої артерії (крім гемодинамічно нестабільних пацієнтів або пацієнтів, яким необхідні тромболіз або легенева емболектомія).

Застосування

Арикстра призначена для п/ш або в/в ін’єкції.

Не застосовувати в/м.

Арикстру вводять методом глибокої п/ш ін’єкції, хворий повинен перебувати в положенні лежачи.

Профілактика венозних тромбоемболій

Об’ємні ортопедичні та абдомінальні оперативні втручання. Рекомендована доза Арикстри для дорослих становить 2,5 мг 1 раз на добу після операції у вигляді п/к ін’єкції.

Початкову дозу вводити не раніше ніж через 6 год після завершення операції за умови досягнення гемостазу.

Лікування слід проводити до зниження ризику розвитку тромбоемболії, не менше 5-9 діб після операції.

Хворі з ризиком виникнення тромбоемболічних ускладнень у зв’язку із тривалим обмеженням рухливості. Рекомендована доза Арикстри становить 2,5 мг 1 раз на добу у вигляді п/ш ін’єкції. Тривалість лікування — 6-14 діб.

Нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без підйому сегмента ST. Рекомендована доза Арикстри — 2,5 мг 1 раз на добу у вигляді п/ш ін’єкції. Лікування слід починати якомога швидше після встановлення діагнозу і продовжувати до 8 діб.

Інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST. Рекомендована доза — 2,5 мг 1 раз на добу. Першу дозу вводять в/в, наступні дози — п/ш. Лікування слід починати якомога швидше після встановлення діагнозу і продовжувати до 8 діб або до виписки.

Лікування гострого тромбозу глибоких вен та гострої тромбоемболії легеневої артерії. Рекомендована доза для п/ш введення:

– 5 мг — для пацієнтів з масою тіла <50 кг;

– 7,5 мг — для пацієнтів з масою тіла 50-100 кг;

– 10 мг — для пацієнтів з масою тіла >100 кг.

Ін’єкцію вводять 1 раз на добу, тривалість лікування повинна становити не менше 5 днів.

Протипоказання

— підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин,

— активні кровотечі;

— гострий бактеріальний ендокардит;

— важка дисфункція нирок.

Побічна дія

постопераційна інфекція, постопераційна кровотеча, анемія, тромбоцитопенія, пурпура, тромбоцитемія, поява аномальних тромбоцитів, порушення коагуляції, алергічні реакції, гіпокаліємія, тривога, сонливість, вертиго, запаморочення, головний біль, сплутаність свідомості, гіпотензія, задишка, кашель, нудота, блювота, біль у животі, диспепсія, гастрит, запор, діарея, підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, підвищення рівня білірубіну, набряк, периферичний набряк, лихоманка, виділення з рани, біль в грудях, підвищена стомлюваність, гіперемія, біль в ногах, набряк геніталій, припливи, непритомність.

Особливості застосування

фондапарінукс слід застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі.

Для профілактики ВТЕ ЛЗ, які можуть підвищити ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно з фондапарінуксом.

Фондапарінукс слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно отримують інші ЛЗ, що підвищують ризик кровотечі (наприклад, інгібітори GPIIb/IIIa або тромболітичні засоби).

Для лікування поверхневого венозного тромбозу — фондапарінукс слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно з іншими ЛЗ, які підвищують ризик кровотечі.

Після великих ортопедичних операцій одночасне використання фондапаринукса та спинальної/епідуральної анестезії або спинальної пункції не може виключити епідуральну або спинальну гематому, що може призвести до тривалого або постійного паралічу. Ризик цих рідкісних подій, ймовірно, буде більшим, якщо застосовуються післяопераційні епідуральні катетери, що впливають на згортання, або ліки, що впливають на згортання крові.

У літніх пацієнтів підвищений ризик кровотечі. Оскільки ниркова функція, як правило, знижується з віком, може спостерігатись знижена елімінація та тривалий вплив фондапарінукса у пацієнтів літнього віку.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

ризик виникнення кровотечі збільшується при одночасному застосуванні фондапарінукса з ЛЗ, що може підвищити ризик кровотечі.

У клінічних дослідженнях, проведених з фондапарінукс, не було виявлено фармакокінетичних взаємодій пероральних антикоагулянтів (варфарину) з фондапарінукс. У дослідженнях взаємодії доза 10 мг не впливала на INR варфарину.

Антитромбоцитарні препарати (АСК), НПЗП (піроксикам) та дигоксин не впливають на фармакокінетику фондапаринукса. У дослідженнях взаємодії з дозою 10 мг АСК або піроксикам не впливали на час кровотечі та не змінювали фармакокінетику дигоксину.

Передозування

фондапарінукс може збільшити ризик кровотечі в високих дозах, ніж ті, які рекомендовано. Антидот невідомий.

У разі передозування, що супроводжується кровотечею, лікування необхідно припинити та встановити причину кровотечі. Слід розглянути питання про початок відповідного лікування, такого як механічний гемостаз, заміщення крові, переливання свіжої плазми або плазмаферез.

Умови зберігання

при температурі не вище 25 °C.