Опис
Фармакологічні властивості
фармакодинаміка. Алопуринол та його основний метаболіт оксипуринол порушують синтез сечової кислоти, виявляють уростатичні властивості, які базуються переважно на здатності пригнічувати фермент ксантиноксидазу, що каталізує окиснення гіпоксантину до ксантину і ксантину — до сечової кислоти, що призводить до зниження концентрації сечової кислоти і сприяє розчиненню уратів.
Фармакокінетика. Алопуринол швидко всмоктується у верхніх відділах травного тракту. Після перорального застосування алопуринол виявляється у плазмі крові через 30–60 хв. Біодоступність препарату становить 67–90%.
Пікові концентрації алопуринолу та його метаболіту оксипуринолу у плазмі крові досягаються відповідно через 1,5 та 3–5 год після прийому. Алопуринол майже не зв’язується з білками плазми крові. Об’єм його розподілу становить близько 1,3 л/кг.
Алопуринол швидко (Т1/2 з плазми крові становить 1–2 год) окиснюється через ксантиноксидазу та альдегідоксидазу до оксипуринолу, який також є потужним інгібітором ксантиноксидази, проте Т1/2 метаболіту може тривати від 13 до 30 год. З урахуванням тривалого Т1/2 оксипуринолу на початку терапії може мати місце його поступове накопичення до досягнення рівноважної концентрації у плазмі крові. У пацієнтів з нормальною функцією нирок середня концентрація оксипуринолу у плазмі крові зазвичай становить 5–10 мг/л після прийому одноразової дози 300 мг алопуринолу.
Алопуринол виводиться головним чином нирками, причому менше 10% препарату виводиться в незміненому стані. Приблизно 20% алопуринолу виводиться з калом. Оксипуринол виводиться із сечею у незміненому стані після тубулярної реабсорбції.
Порушення функції нирок призводить до подовження Т1/2 оксипуринолу, тому пацієнтам з нирковою недостатністю необхідно дотримуватися рекомендацій щодо дозування.
Показання
дорослі. Лікування всіх форм гіперурикемії, що не контролюються дієтою, з рівнями сечової кислоти в сироватці крові в межах 535 мкмоль/л (9 мг/100 мл) і вище; захворювання, спричинені підвищенням рівня сечової кислоти в сироватці крові, зокрема подагра, уратна нефропатія та уратна сечокам’яна хвороба; вторинна гіперурикемія різного походження; первинна і вторинна гіперурикемія при різних гемобластозах (гострому лейкозі, хронічному мієлолейкозі, лімфосаркомі).
Таблетки по 100 мг
Діти та підлітки з масою тіла ≥15 кг:
– вторинна гіперурикемія різного походження;
– уратна нефропатія, яка виникла внаслідок лікування лейкемії;
– вроджена ферментативна недостатність, зокрема синдром Леша — Ніхана (частковий або повний дефіцит гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази) та дефіцит аденін-фосфорибозилтрансферази.
Таблетки по 300 мг
Діти та підлітки з масою тіла ≥45 кг:
– вторинна гіперурикемія різного походження;
– уратна нефропатія, яка виникла внаслідок лікування лейкемії;
– вроджена ферментативна недостатність, зокрема синдром Леша — Ніхана (частковий або повний дефіцит гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази) та дефіцит аденін-фосфорибозилтрансферази.
Застосування
дорослі. Добова доза визначається індивідуально залежно від рівня сечової кислоти в сироватці крові. Для зниження ризику виникнення побічних реакцій лікування слід розпочинати з прийому 100 мг алопуринолу 1 раз на добу і підвищувати дозу тільки у випадку, якщо рівень сечової кислоти в сироватці крові знижується недостатньо.
Рекомендуються наступні режими дозування:
при легких станах — від 100 до 200 мг/добу;
при помірно тяжких станах — від 300 до 600 мг/добу;
при тяжких станах: від 700 до 900 мг/добу.
Якщо добова доза алопуринолу перевищує 300 мг, її слід розподілити на декілька прийомів (не більше 300 мг одноразово).
Під час розрахунку дози препарату з урахуванням маси тіла пацієнта необхідно застосовувати дози 2–10 мг/кг маси тіла на добу.
Діти та підлітки з масою тіла ≥15 кг. Добова доза алопуринолу становить 10 мг/кг маси тіла, розподілена на 3 прийоми. Максимальна добова доза — 400 мг. Застосовувати таблетки по 100 мг.
Діти та підлітки з масою тіла ≥45 кг. Добова доза алопуринолу становить 10 мг/кг маси тіла, розподілена на 3 прийоми. Максимальна добова доза — 400 мг.
Пацієнти літнього віку. Через відсутність спеціальних даних щодо застосування алопуринолу у цієї категорії пацієнтів рекомендується застосовувати найнижчі терапевтично обґрунтовані дози. Слід враховувати можливість порушення функції нирок у пацієнтів літнього віку.
Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки алопуринол та його метаболіти виводяться нирками, при порушенні їх функції можливе передозування, якщо доза не була підібрана належним чином.
При тяжкому порушенні функції нирок максимальна добова доза становить 100 мг. Можливе застосування одноразової дози 100 мг з інтервалом більше доби (кожні 2–3 доби).
У разі необхідності підвищення дози слід контролювати сироватковий рівень оксипуринолу, який не має перевищувати 15,2 мкг/мл.
| Кліренс креатиніну, мл/хв | Добова доза |
| >20 | Стандартна доза |
| 10–20 | 100–200 мг |
| <10 | 100 мг або 100 мг кожні 2–3 доби |
При гемодіалізі після кожного сеансу (2–3 рази на тиждень) застосовувати 300–400 мг алопуринолу.
Пацієнти з порушеннями функції печінки. Пацієнтам із порушеннями функції печінки слід призначати нижчі дози. На початку лікування рекомендується здійснювати періодичний контроль показників функціональних проб печінки. Таблетки по 300 мг не слід призначати цим пацієнтам через високий вміст діючої речовини. Таблетки слід приймати після їди, не розжовуючи, разом з великою кількістю рідини. Тривалість лікування залежить від перебігу основного захворювання. З метою запобігання утворення оксалатних і уратних каменів та при первинній гіперурикемії й подагрі у більшості випадків необхідна довготривала терапія. При вторинній гіперурикемії рекомендується проведення короткострокового лікування відповідно до тривалості підвищення рівня сечової кислоти.
Діти. Лікарський засіб не застосовувати у дітей з масою тіла <15 кг. Таблетки по 300 мг не застосовувати у дітей з масою тіла <45 кг.
Протипоказання
підвищена чутливість до алопуринолу або до будь-якого з компонентів лікарського засобу. Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну нижче 2 мл/хв) і печінки. При кліренсі креатиніну нижче 20 мл/хв таблетки по 300 мг не застосовують.
Побічна дія
на початку лікування алопуринолом можуть виникати реактивні напади подагри.
Побічні реакції найчастіше проявляються за наявності ниркової та/або печінкової недостатності або при одночасному застосуванні з ампіциліном або амоксициліном.
З боку шкіри: синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, алопеція, фурункульоз, набряк Квінке, знебарвлення волосся.
Найрозповсюдженіші шкірні реакції (приблизно 4%) виникають у будь-який період лікування і можуть проявлятися у вигляді пурпуроподібного, макулопапульозного, скваматозного або ексфоліативного висипання.
У разі виникнення цих реакцій прийом алопуринолу слід негайно припинити. Після зменшення вираженості симптомів можна призначати лікарський засіб у низьких дозах (наприклад 50 мг/добу). У разі необхідності цю дозу можна поступово підвищувати. При повторному прояві шкірних висипань прийом препарату необхідно припинити, оскільки можуть з’явитися тяжкі генералізовані реакції гіперчутливості.
З боку імунної системи: реакції гіперчутливості уповільненого типу, що супроводжуються гарячкою, шкірними висипаннями, васкулітом, лімфаденопатією, псевдолімфомою, артралгією, лейкопенією, еозинофілією, гепатоспленомегалією, відхиленням від норми показників функціональних проб печінки (оборотне підвищення трансаміназ і лужної фосфатази); гострий холангіт і ксантинові камені; анафілактичний шок.
З боку печінки: порушення функції печінки від асимптоматичного підвищення показників функції печінки до гепатиту (включаючи некроз печінки і гранулематозний гепатит).
З боку травного тракту: нудота, блювання, діарея; гематемезис, стеаторея, стоматит.
З боку кровоносної системи: тяжке ушкодження кісткового мозку (тромбоцитопенія, агранулоцитоз, апластична анемія), особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю; зміни показників крові (лейкопенія, лейкоцитоз, гранулоцитоз та еозинофілія), істинна еритроцитарна аплазія.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: стенокардія.
З боку нервової системи: атаксія, периферичний неврит, порушення смакових відчуттів, кома, головний біль, нейропатія, параліч, запаморочення, сонливість, парестезія.
З боку серцево-судинної системи: брадикардія, АГ.
Метаболічні порушення: цукровий діабет, гіперліпідемія.
З боку психіки: депресія.
З боку репродуктивної системи: гінекомастія, імпотенція, безпліддя.
З боку сечовидільної системи: гематурія, уремія.
З боку органа зору: катаракта, дегенерація сітківки, порушення зору.
З боку кістково-м’язової системи: м’язовий біль.
Загальні порушення: загальне нездужання, астенія, набряки.
Особливості застосування
при появі реакцій гіперчутливості, включаючи синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, макулопапульозну екзантему, алопуринол слід негайно відмінити та не призначати його повторно.
Наявність у пацієнтів, які лікуються алопуринолом, алелі HLA-B*5801 (генетичний маркер) асоціюється з ризиком розвитку реакцій гіперчутливості. Частота наявності цього генетичного маркера в різних етнічних групах значно відрізняється (він наявний у 20% етнічної групи Китаю ханьців, у 12% населення Кореї, у 1–2% японців та представників європеоїдної раси). Якщо відомо, що пацієнт має алель HLA-B*5801, питання про призначення алопуринолу може розглядатися тільки тоді, коли очікувана користь від лікування переважає можливі ризики.
Такі пацієнти повинні бути поінформовані про необхідність припинення лікування у разі появи перших симптомів синдрому гіперчутливості.
Алопуринол не рекомендується застосовувати, якщо рівень сечової кислоти в плазмі крові нижче 535 мкмоль/л (9 мг/100 мл), при дотриманні рекомендацій щодо дієти і відсутності ураження нирок. Не вживати продукти з високим вмістом пурину (наприклад субпродукти: нирки, мозок, печінку, серце і язик; м’ясні навари та алкоголь, особливо пиво).
У разі виникнення реакцій гіперчутливості (наприклад екземи) застосування алопуринолу слід негайно припинити.
При порушенні функції нирок та печінки або раніше виявлених порушеннях гемопоезу потрібен особливо ретельний нагляд лікаря. Для пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки необхідно враховувати відповідні рекомендації щодо доз. Пацієнтам, які страждають на АГ або серцеву недостатність та отримують інгібітори АПФ або діуретики, слід з особливою обережністю застосовувати алопуринол.
При лікуванні подагри і сечокам’яної хвороби об’єм сечі, що виділяється, має бути не менше 2 л на добу.
Для запобігання підвищенню концентрації сечової кислоти в сироватці крові або сечі, що може відбуватися при радіотерапії або хіміотерапії новоутворень, а також при синдромі Леша — Ніхана, крім застосування алопуринолу, слід вживати велику кількість рідини для підтримання достатнього діурезу. Крім того, для покращення виведення сечової кислоти можна робити підлужування сечі, що призводить до розчинення уратів/сечової кислоти.
Якщо уратна нефропатія або інші патологічні зміни вже спричинили порушення функції нирок, дозу слід відкоригувати згідно з показниками функції нирок.
За наявності нападів гострої подагри лікування алопуринолом не слід починати до їх повного зникнення. На початку лікування алопуринолом гострі напади подагри можуть посилюватися внаслідок мобілізації великої кількості сечової кислоти. Тому протягом перших 4 тиж лікування необхідне одночасне застосування анальгетиків або колхіцину.
У разі наявності у ниркових мисках великих каменів сечової кислоти не можна виключати, що при лікуванні алопуринолом частина каменів може розчинитися і потрапити в сечовий міхур, що може в подальшому спричинити закупорку сечовода.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Немає достатніх даних щодо застосування алопуринолу в період вагітності. Оскільки алопуринол впливає на метаболізм пурину, а потенційний ризик для людини невідомий, алопуринол не рекомендується застосовувати в період вагітності.
Алопуринол проникає у грудне молоко, тому лікарський засіб не слід приймати в період годування грудьми.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. До з’ясування індивідуальної реакції на алопуринол необхідно бути обережними при керуванні автотранспортом або іншими механізмами через можливість виникнення запаморочення, сонливості та атаксії.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
меркаптопурин та азатіоприн. При одночасному прийомі алопуринолу з меркаптопурином або азатіоприном дози останніх слід знижувати до 25%, оскільки метаболізм цих препаратів уповільнюється у зв’язку з інгібуванням ксантиноксидази, а їх ефект пролонгується.
Відарабін (аденіну арабінозид). При одночасному застосуванні алопуринолу з відарабіном пролонгується Т1/2 останнього з плазми крові, тому цю комбінацію слід застосовувати з обережністю для уникнення можливого посилення токсичних ефектів.
Саліцилати та препарати, що сприяють виведенню сечової кислоти. Ефективність алопуринолу може знижуватися при поєднаному застосуванні з препаратами, що здатні виводити сечову кислоту (сульфінпіразоном, пробенецидом, бензбромароном або саліцилатами).
Алопуринол уповільнює виведення пробенециду.
Хлорпропамід. При порушенні функції нирок, особливо при одночасному застосуванні з алопуринолом, може пролонгуватися гіпоглікемічний ефект хлорпропаміду, що потребує зниження дози.
Антикоагулянти (похідні кумарину). Може посилитися ефект варфарину та інших антикоагулянтів — похідних кумарину, тому потрібний частіший контроль коагуляції крові, а також зниження дози антикоагулянтів.
Фенітоїн. Алопуринол може пригнічувати метаболізм фенітоїну в печінці, проте клінічне значення цієї взаємодії не доведено.
Теофілін, кофеїн. У високих дозах алопуринол інгібує метаболізм та підвищує плазмову концентрацію теофіліну та кофеїну. На початку лікування алопуринолом або при підвищенні його дози необхідно контролювати рівень теофіліну у плазмі крові.
Ампіцилін/амоксицилін. При одночасному застосуванні алопуринолу з ампіциліном або амоксициліном є вірогідність виникнення шкірних алергічних реакцій (екзантема), тому пацієнтам, які приймають алопуринол, слід застосовувати інші антибіотики.
Цитостатики. При застосуванні алопуринолу з цитостатиками (циклофосфамід, доксорубіцин, блеоміцин, прокарбазин, мехлоретамін) спостерігалося посилене пригнічення функції кісткового мозку, тому в таких пацієнтів показники крові слід контролювати через короткі інтервали часу.
Циклоспорин. При застосуванні з алопуринолом може підвищуватися концентрація циклоспорину в плазмі крові та збільшуватися його токсичність.
Диданозин. Не рекомендується одночасне застосування з алопуринолом, оскільки спостерігалося майже подвійне підвищення Cmax та показників AUC для диданозину.
Каптоприл. Одночасне застосування алопуринолу та каптоприлу може підвищити ризик шкірних реакцій, особливо при хронічних захворюваннях нирок.
Передозування
симптоми. Після прийому одноразової дози 20 г в одного пацієнта спостерігалися такі симптоми, як нудота, блювання, діарея і запаморочення. В іншого пацієнта доза 22,5 г алопуринолу не спричинила небажаних ефектів. Після тривалого прийому 200–400 мг алопуринолу на добу пацієнтами з порушеннями функції нирок описані тяжкі симптоми інтоксикації (шкірні реакції, гарячка, гепатит, еозинофілія і загострення ниркової недостатності). При передозуванні алопуринолу суттєво пригнічується активність ксантиноксидази, проте тільки у випадку одночасного застосування з меркаптопурином та азатіоприном дія препарату супроводжується значною побічною дією.
При підозрі на передозування, особливо при одночасному прийомі меркаптопурину та азатіоприну, можна промити шлунок, викликати блювання або прийняти активоване вугілля та фосфат натрію, якщо після прийому лікарського засобу пройшло не більше 1 год.
Лікування. Терапія симптоматична. У разі необхідності — гемодіаліз. Специфічний антидот невідомий.
Умови зберігання
при температурі не вище 25 °C.