АКТЕМРА®

АКТЕМРА®  концентрат для розчину для інфузій   80 мг/4 мл,концентрат для розчину для інфузій   200 мг/10 мл

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АКТЕМРА^®

(ACTEMRA^®)

Склад:

діюча речовина: tocilizumab;

1 мл концентрату містить 20 мг тоцилізумабу;

1 флакон містить 80 мг/4 мл або 200 мг/10 мл, або 400 мг/20 мл тоцилізумабу;

допоміжні речовини: полісорбат 80; сахароза; натрію гідрофосфат, додекагідрат; натрію дигідрофосфат, дигідрат; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: рідина від безбарвного до блідо-жовтого кольору, від прозорої до опалесціюючої.

Фармакотерапевтична група.

Імуносупресанти. Інгібітори інтерлейкіну. Код АТХ L04А C07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Тоцилізумаб — рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло до людського рецептора інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) з підкласу імуноглобулінів IgG₁, які одержують за допомогою ДНК-технології з клітин яєчників китайського хом’яка.

Тоцилізумаб селективно зв’язується та пригнічує як розчинні, так і мембранні рецептори ІЛ-6 (sIL-6R і mIL-6R). Продемонстровано, що тоцилізумаб інгібує sIL-6R і mIL-6R-опосередковані сигнали. ІЛ-6 є багатофункціональним прозапальним цитокіном, що продукується різними типами клітин, включаючи Т- і В-клітини, моноцити та фібробласти. ІЛ-6 залучений у різні фізіологічні процеси, такі як стимуляція секреції Ig, активація Т-клітин, стимуляція продукування білків гострої фази в печінці та стимуляція гемопоезу. ІЛ-6 залучений у патогенез різних захворювань, у тому числі запальних захворювань, остеопорозу та новоутворень.

Клінічна ефективність

Ревматоїдний артрит (РА)

Ефективність тоцилізумабу (як у монотерапії, так і в комбінації з метотрексатом (МТ) або захворювання-модифікуючими протизапальними препаратами (ЗМПП)) щодо зменшення ознак і симптомів ревматоїдного артриту вивчалася у 5 рандомізованих подвійно сліпих багатоцентрових клінічних дослідженнях.

Клінічна відповідь

В усіх дослідженнях клінічний ефект 20, 50, 70 за критеріями Американської колегії ревматологів (АКР) через 6 місяців відзначався статистично достовірно частіше при терапії тоцилізумабом у дозі 8 мг/кг, ніж при терапії препаратами порівняння, незалежно від наявності ревматоїдного фактора, віку, статі, расової належності, кількості попередніх курсів лікування чи стадії захворювання. Відповідь на терапію розвивалася швидко (вже на другому тижні), посилювалася протягом усього курсу лікування і зберігалася більше 3 років у відкритих розширених дослідженнях, що продовжуються.

Значна клінічна відповідь

Через 2 роки терапії тоцилізумабом/метотрексатом у 14% пацієнтів була досягнута значна клінічна відповідь (АКР70 зберігалася протягом 24 тижнів і більше).

Рентгенологічна оцінка

У пацієнтів з неналежною відповіддю на лікування метотрексатом проводилася рентгенологічна оцінка гальмування деструкції суглобів. У 85% пацієнтів (n=348), які отримували терапію тоцилізумабом/метотрексатом протягом одного року, не зареєстровано прогресування деструкції суглобів (зміни загального індексу Sharp на рівні нуля чи менше) порівняно з 67% пацієнтів, які отримували плацебо/метотрексат (n=290) (p≤0,001). Цей результат зберігався протягом 2 років терапії (83%; n=353). У 93% пацієнтів (n=271) не спостерігалося прогресування деструкції суглобів між 52-м та 104-м тижнями терапії.

Показники якості життя

Усі результати лікування, про які повідомлялося, свідчили про покращення у пацієнтів, які застосовували тоцилізумаб (Опитувальник оцінки стану здоров’я: Індекс інвалідизації — HAQ-DI), за шкалою функціональної оцінки терапії хронічних захворювань за показником втомлюваності — FACIT-F, а також за опитувальником SF-36. У пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, порівняно з пацієнтами, які отримували ЗМПП, спостерігалися клінічно достовірні покращення фізичної функції (за індексом HAQ-DI). Покращення фізичної функції підтримувалося терміном до 2 років. На 52-му тижні середні зміни у HAQ-DI становили -0,58 для групи тоцилізумабу 8 мг/кг + МТ порівняно з -0,39 для групи плацебо + МТ. Середні зміни у HAQ-DI зберігалися на 104-му тижні у групі тоцилізумабу 8 мг/кг + МТ (-0,61).

Лабораторні показники

Статистично значуще покращення рівня гемоглобіну спостерігалося на 24-му тижні лікування тоцилізумабом порівняно з лікуванням ЗМПП (p< 0,0001). Середній показник рівня гемоглобіну підвищувався на 2-му тижні лікування і залишався у межах норми до 24 тижня.

Тоцилізумаб порівняно з монотерапією адалімумабом

У 24-тижневому подвійно сліпому дослідженні, в якому порівнювали монотерапію тоцилізумабом і монотерапію адалімумабом, брали участь 326 пацієнтів з ревматоїдним артритом, у яких спостерігалася непереносимість метотрексату або продовження терапії метотрексатом вважалося недоцільним (у тому числі пацієнти з неадекватною відповіддю на метотрексат). Пацієнти у групі лікування тоцилізумабом отримували тоцилізумаб у вигляді внутрішньовенної інфузії у дозі 8 мг/кг кожні 4 тижні плюс плацебо у вигляді підшкірної ін’єкції кожні 2 тижні. Пацієнти у групі адалімумабу отримували адалімумаб у вигляді підшкірної ін’єкції у дозі 40 мг кожні 2 тижні плюс плацебо у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 4 тижні.

У групі лікування тоцилізумабом було досягнуто значно вищої ефективності щодо зменшення активності захворювання протягом 24-х тижнів (зміни DAS28 і 20, 50, 70 за критеріями АКР) порівняно з групою лікування адалімумабом.

Пацієнти з раннім РА, які раніше не отримували лікування метотрексатом

В дворічному дослідження за участю 1 162 пацієнтів з раннім РА від помірного до тяжкого ступеня (середня тривалість захворювання ≤ 6 місяців), які раніше не отримували лікування МТ, досліджували ефективність тоцилізумабу при внутрішньовенному введенні в дозі 4 або 8 мг/кг кожні 4 тижні в комбінації з МТ або тоцилізумабу як монотерапії (8 мг/кг) і монотерапії МТ щодо зменшення ознак, симптомів і швидкості прогресування уражень суглобів протягом 104-х тижнів. Первинна кінцева точка (частка пацієнтів, у яких було досягнуто ремісії по DAS28 (DAS28 < 2,6 на 24-му тижні) була досягнута у суттєво більшої частини пацієнтів у групі тоцилізумабу 8 мг/кг + МТ (44,8%, p≤0,0001) і у групі монотерапії тоцилізумабом (38,7%, p≤0,0001) в порівнянні з групою монотерапії МТ (15%). Група тоцилізумабу 8 мг/кг + МТ також продемонструвала статистично значимі результати щодо ключових вторинних кінцевих точок. Значно більша кількість відповідей на терапію була продемонстрована в групі монотерапії тоцилізумабом в дозі 8 мг/кг щодо всіх вторинних кінцевих точок, включаючи рентгенологічні кінцеві точки, в порівнянні з групою монотерапії МТ.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Ефективність тоцилізумабу в лікуванні активного системного ювенільного ідіопатичного артриту вивчали у 12-тижневому рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з паралельною групою.

Клінічний ефект (покращення щонайменше на 30% за критеріями АКР для системного ювенільного ідіопатичного артриту) на 12-му тижні та відсутність лихоманки (температура тіла не перевищувала ≥37,5 ^оС протягом попередніх 7 днів) відзначалися статистично достовірно частіше (р<0,0001) при терапії тоцилізумабом (у 85% пацієнтів), ніж при терапії плацебо (у 24,3% пацієнтів).

Клінічний ефект (покращення щонайменше на 30%, 50%, 70%, 90% за критеріями АКР для системного ювенільного ідіопатичного артриту) відзначався статистично достовірно частіше (р<0,0001) при терапії тоцилізумабом (у 90,7%, 85,3%, 70,7%, 37,3% пацієнтів відповідно), ніж при терапії плацебо (у 24,3%, 10,8%, 8,1%, 5,4% пацієнтів відповідно).

Системні прояви

Через 12 тижнів лікування у групі терапії тоцилізумабом лихоманка (температура тіла не перевищувала ≥37,5 ^оС протягом попередніх 14 днів) була відсутньою у 85% пацієнтів порівняно з 21% пацієнтів, які отримували плацебо.

Середня скоригована інтенсивність болю за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ) через 12 тижнів лікування зменшилася на 41 бал у пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, порівняно зі зменшенням даного показника на 1 бал у пацієнтів, які отримували плацебо (р<0,0001).

Зниження дози/ відміна кортикостероїдів

Доза кортикостероїдів була знижена щонайменше на 20% у 17 пацієнтів (24%), які отримували тоцилізумаб, порівняно з 1 пацієнтом (3%) групи плацебо, що не супроводжувалося подальшим підвищенням активності захворювання за критеріями АКР30 для системного ювенільного ідіопатичного артриту або виникненням системних симптомів протягом 12 тижнів (р=0,028). Зниження дози кортикостероїдів продовжувалося у 44 пацієнтів, які закінчили приймати кортикостероїди перорально на 44-му тижні, при збереженні відповіді за критеріями АКР.

Показники якості життя

У пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, спостерігалося клінічно достовірне (р<0,0001) покращення фізичної функції (за індексом CHAQ-DI) порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (77% та 19% відповідно).

Лабораторні показники

У 50 із 75 (67%) пацієнтів у групі тоцилізумабу початкові рівні гемоглобіну були нижчими нижньої межі норми. Збільшення показника гемоглобіну до меж норми через 12 тижнів спостерігалося у 40 (80%) пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, порівняно з 2 із 29 (7%) пацієнтів групи плацебо (р<0,0001).

Активний поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит

Ефективність тоцилізумабу вивчалася у дослідженні WA19977 (яке складалося з трьох частин), включаючи відкриту розширену фазу у дітей з активним поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом. Первинною кінцевою точкою була кількість пацієнтів з рецидивом за критеріями АКР30 через 40 тижнів відносно 16 тижня. У 48% пацієнтів (48,1%, 39/81), які отримували плацебо, розвинувся рецидив, порівняно з 25,6% (21/82) пацієнтів, які отримували тоцилізумаб. При цьому різниця була статистично значущою (р=0,0024).

Фармакокінетика.

Ревматоїдний артрит

Всмоктування

Фармакокінетичні параметри тоцилізумабу оцінювали у популяційному фармакокінетичному аналізі даних 1793 хворих з ревматоїдним артритом, які отримували інфузію тоцилізумабу (у дозі 4 мг/кг або 8 мг/кг) протягом 1 години кожні 4 тижні протягом 24 тижнів.

Для тоцилізумабу у дозі 8 мг/кг кожні 4 тижні характерні такі показники: розрахункова середня (± стандартне відхилення) AUC у рівноважному стані — 38000 ± 13000 год • мкг/мл, C_min і C_max — 15,9 ± 13,1 мкг/мл та 182 ± 50,4 мкг/мл відповідно. Коефіцієнти накопичення для AUC і C_maх низькі: 1,22 та 1,06 відповідно. Коефіцієнт накопичення був вищим для C_min (2,49), що очікувалося через нелінійний кліренс при низьких концентраціях. Було досягнуто рівноважного стану після першого введення і через 8 та 20 тижнів для C_max, AUC і C_min відповідно.

AUC, C_min і C_max тоцилізумабу зростали зі збільшенням маси тіла. При масі тіла ≥ 100 кг прогнозовані середні (± стандартне відхилення) рівноважні AUC та C_min і C_max тоцилізумабу становили 50000 ± 16800 мкг•год/мл, 24,4 ± 17,5 мкг/мл і 226 ± 50,3 мкг/мл відповідно, що перевищує середні значення експозиції в популяції пацієнтів (тобто пацієнти з усіма різновидами маси тіла).

Крива доза-відповідь для тоцилізумабу вирівнюється при більшій експозиції, демонструючи меншу ефективність при кожному подальшому збільшенні концентрації тоцилізумабу, тобто клінічно значимого підвищення ефективності не спостерігалось у пацієнтів, яких лікували тоцилізумабом в дозі > 800 мг. Таким чином, не рекомендовано застосовувати як однократну інфузію тоцилізумабу в дозі, що перевищує 800 мг на одну інфузію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

У пацієнтів з ревматоїдним артритом центральний об’єм розподілу становить 3,72 л, периферичний — 3,35 л, а об’єм розподілу у рівноважному стані становить 7,07 л.

Виведення

Після внутрішньовенного введення тоцилізумаб виводиться із системного кровотоку у два етапи. Загальний кліренс тоцилізумабу залежить від концентрації та є сумою лінійного та нелінійного кліренсу. Лінійний кліренс розраховувався як параметр в популяційному фармакокінетичному аналізі і становив 9,5 мл/год. Нелінійний кліренс, що залежить від концентрації, має найбільше значення при низьких концентраціях тоцилізумабу. Як тільки відбувається насичення нелінійного кліренсу за умов високих концентрацій тоцилізумабу, кліренс головним чином визначається лінійним кліренсом.

Період напіввиведення (t_1/2) залежить від концентрації. При рівноважному стані, який був досягнутий після застосування дози препарату 8 мг/кг кожні 4 тижні, ефективний період напіввиведення t_1/2 знижувався паралельно до зниження концентрації в інтервалі доз з 18 до 6 днів.

Лінійність

Фармакокінетичні параметри тоцилізумабу не змінюються протягом часу. Найбільше дозозалежне збільшення AUC і C_min відзначається для доз 4 і 8 мг/кг кожні чотири тижні. C_max збільшується прямо пропорційно до збільшення дози. У рівноважному стані розрахункові AUC і C_min були у 3,2 і 30 раз вищі при дозі 8 мг/кг порівняно з дозою 4 мг/кг відповідно.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Фармакокінетику тоцилізумабу оцінювалаи у популяційному фармакокінетичному аналізі бази даних 140 пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом, які отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг внутрішньовенно кожні 2 тижні (пацієнти з масою тіла ≥30 кг), 12 мг/кг внутрішньовенно кожні 2 тижні (пацієнти з масою тіла < 30 кг), 162 мг підшкірно щотижня (пацієнти з масою тіла ≥30 кг), 162 мг підшкірно кожні 10 днів або кожні 2 тижні (пацієнти з масою тіла < 30 кг).

Таблиця 1

Розрахункова медіана ± стандартне відхилення фармакокінетичних параметрів у рівноважному стані після внутрішньовенного введення пацієнтам із системним ювенільним ідіопатичним артритом

*τ = 2 тижні для режимів внутрішньовенного введення.

C_mean — середня концентрація.

Після внутрішньовенного введення приблизно 90% рівноважного стану було досягнуто до тижня 8 при режимах дозування 12 мг/кг (маса тіла < 30 кг) та 8 мг/кг (маса тіла ≥ 30 кг) кожні 2 тижні.

У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом центральний об’єм розподілу становив 1,87 л, периферичний об’єм розподілу — 2,14 л, що призводило до об’єму розподілу у рівноважному стані — 4,01 л. Лінійний кліренс оцінювався як параметр популяційного фармакокінетичного аналізу та становив 5,7 мл/год.

У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом період напіввиведення тоцилізумабу через 12 тижнів становить близько 16 днів для обох вагових категорій пацієнтів (8 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≥ 30 кг та 12 мг/кг для пацієнтів з масою тіла < 30 кг).

Активний поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит (пЮІА)

Фармакокінетика тоцилізумабу у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом визначалася у популяційному фармакокінетичному аналізі, що включав 237 пацієнтів, які отримували лікування тоцилізумабом у дозі 8 мг/кг внутрішньовенно кожні 4 тижні (пацієнти з масою тіла ≥30 кг), 10 мг/кг внутрішньовенно кожні 4 тижні (пацієнти з масою тіла < 30 кг), 162 мг підшкірно кожні 2 тижні (пацієнти з масою тіла ≥30 кг) або 162 мг підшкірно кожні 3 тижні (пацієнти з масою тіла < 30 кг).

Таблиця 2

Розрахункова медіана ± стандартне відхилення фармакокінетичних параметрів у рівноважному стані після внутрішньовенного введення пацієнтам з пЮІА

*τ = 4 тижні для режимів внутрішньовенного введення.

C_mean — середня концентрація.

Після внутрішньовенного введення приблизно 90% рівноважного стану було досягнуто до тижня 12 при дозуванні 10 мг/кг (маса тіла < 30 кг) та до тижня 16 при дозуванні 8 мг/кг (маса тіла ≥ 30 кг).

Період напіввиведення тоцилізумабу у пацієнтів з активним поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом протягом інтервалу дозування у рівноважному стані становить близько 16 днів для обох вагових категорій пацієнтів (8 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≥30 кг та 10 мг/кг для пацієнтів з масою тіла <30 кг).

Фармакокінетика в особливих клінічних групах

Пацієнти з печінковою недостатністю: фармакокінетика тоцилізумабу у пацієнтів з печінковою недостатністю не вивчалася.

Пацієнти з нирковою недостатністю: фармакокінетика тоцилізумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася. У більшості пацієнтів, які враховувалися при популяційному фармакокінетичному аналізі була нормальна функція нирок або порушення функції нирок легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну за формулою Кокрофта — Голта <80 мл/хв та ≥50 мл/хв), що не впливало на фармакокінетику тоцилізумабу.

Стать, раса, вік: популяційний фармакокінетичний аналіз пацієнтів з ревматоїдним артритом показав, що вік, стать і раса не впливають на фармакокінетику тоцилізумабу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Ревматоїдний артрит

Актемра^® у комбінації з метотрексатом показана для:

• лікування тяжкого, активного і прогресуючого ревматоїдного артриту у дорослих, які раніше не отримували лікування метотрексатом;
• лікування ревматоїдного артриту із середнім чи високим ступенем активності у дорослих, у яких спостерігалася неналежна відповідь або непереносимість попередньої терапії одним або більше захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом або антагоністом фактора некрозу пухлини.

Таким пацієнтам препарат Актемра^® можна призначати як монотерапію у разі непереносимості метотрексату або якщо продовження лікування метотрексатом є недоречним. При призначенні в комбінації з метотрексатом препарат Актемра^® гальмує прогресування деструктивних змін у суглобах за рентгенологічними даними та покращує фізичну функцію.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Лікування активного системного ювенільного ідіопатичного артриту у хворих віком від 2 років, у яких спостерігалася неналежна відповідь на попередню терапію нестероїдними протизапальними засобами і системними кортикостероїдами. Препарат Актемра^® можна призначати і як монотерапію (у разі непереносимості метотрексату або якщо лікування метотрексатом є недоречним), і в комбінації з метотрексатом.

Поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит

Лікування активного поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту у комбінації з метотрексатом (позитивний або негативний ревматоїдний фактор або розширений олігоартрит) у пацієнтів віком від 2 років, у яких спостерігалась неналежна відповідь на попередню терапію метотрексатом. Препарат Актемра^® можна призначати і як монотерапію (у разі непереносимості метотрексату або якщо продовження терапії метотрексатом є недоречним), і в комбінації з метотрексатом.

Протипоказання.

Гіперчутливість до тоцилізумабу або до будь-якого іншого компонента препарату. Активні, тяжкі інфекції (див. розділ «Oсобливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих пацієнтів.

Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив впливу метотрексату, нестероїдних протизапальних препаратів чи кортикостероїдів на кліренс тоцилізумабу.

Одночасне одноразове введення тоцилізумабу у дозі 10 мг/кг і метотрексату у дозі 10 — 25 мг 1 раз на тиждень суттєво не впливало на експозицію метотрексату.

Оскільки утворення печінкових CYP450 ізоферментів пригнічується під впливом цитокінів (наприклад ІЛ-6, який стимулює хронічне запалення), при проведенні терапії засобами, які інгібують дію цитокінів (зокрема, тоцилізумабом), експресія ізоферментів CYP450 може бути порушена.

У дослідженнях in vitro, проведених на культурі гепатоцитів людини, було показано, що ІЛ-6 спричиняє зниження експресії ферментів CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4. Застосування тоцилізумабу нормалізує експресію цих ізоферментів.

Концентрація симвастатину (субстрат CYP3A4) через 1 тиждень після одноразового введення тоцилізумабу у пацієнтів з РА знижувалася на 57% відносно аналогічної або дещо підвищеної концентрації симвастатину у здорових добровольців.

На початку чи при завершенні курсу терапії препаратом Актемра^® необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують індивідуально підібрані дози лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою ізоферментів CYP450 3A4, 1A2 чи 2C9 (наприклад метилпреднізолон, дексаметазон (з вірогідністю розвитку синдрому відміни пероральних глюкокортикоїдів), аторвастатин, блокатори кальцієвих каналів, теофілін, варфарин, фенпрокоумон, фенітоїн, циклоспорин чи бензодіазепіни), оскільки для забезпечення терапевтичної дії цих препаратів може виникнути потреба у підвищенні їх дози. Враховуючи тривалий t_1/2 препарату Актемра^®, його вплив на активність CYP450 ферментів може зберігатись протягом декількох тижнів після припинення терапії.

Особливості застосування.

З метою покращення відстежуваності біологічних лікарських засобів торгова назва і номер серії застосованого препарату має бути чітко вказана у медичній документації пацієнта.

Інфекції. У пацієнтів, які отримують імуносупресивні засоби, у тому числі тоцилізумаб, спостерігалися випадки серйозних інфекцій (іноді з летальним наслідком) (див. розділ «Побічні реакції»). Протипоказано розпочинати лікування препаратом Актемра^® пацієнтам з активними інфекційними захворюваннями. При розвитку серйозних інфекцій терапію препаратом Актемра^® слід припинити до усунення інфекції (див. розділ «Побічні реакції»). Медичним фахівцям слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату Актемра^® пацієнтам з рецидивуючими або хронічними інфекціями в анамнезі, а також у разі наявності супутніх захворювань, що сприяють розвитку інфекцій (дивертикуліт, цукровий діабет та інтерстиціальне захворювання легень).

Слід особливо уважно спостерігати за хворими з метою раннього виявлення серйозних інфекційних захворювань у пацієнтів з помірним або тяжким ревматоїдним артритом або пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом або поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, які отримують біологічні препарати, оскільки симптоми гострого запалення можуть бути стертими через пригнічення реакції гострої фази. Слід враховувати вплив тоцилізумабу на С-реактивний білок, нейтрофіли, симптоми та ознаки інфекцій при оцінці можливості розвитку інфекції у пацієнта. Пацієнтів і батьків/опікунів дітей із системним ювенільним ідіопатичним артритом або поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом слід проінформувати про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні будь-яких симптомів, які свідчать про появу інфекції, з метою своєчасної діагностики та призначення необхідного лікування.

Туберкульоз. Перед призначенням препарату Актемра^®, як і при призначенні інших біологічних препаратів для лікування ревматоїдного артриту та системного ювенільного ідіопатичного артриту і поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту, необхідно провести попереднє обстеження пацієнтів на наявність латентного туберкульозу. При виявленні латентного туберкульозу необхідно провести стандартний курс антимікобактеріальної терапії перед початком лікування препаратом Актемра^®. Лікарям слід пам’ятати про ризик хибнонегативних результатів туберкулінового шкірного тесту і результатів інтерферон — гамма — туберкулінового аналізу крові, особливо у тяжкохворих пацієнтів і пацієнтів з імунодефіцитом.

Пацієнтів слід проінструктувати, що у разі появи ознак/симптомів (зокрема персистуючого кашлю, виснаження/втрати маси тіла, субфебрильної температури тіла), які можуть свідчити про розвиток туберкульозної інфекції, під час або після терапії препаратом Актемра^®, слід звернутися до лікаря.

Реактивація вірусних інфекцій. При застосуванні біологічних препаратів для лікування РА спостерігалася реактивація вірусних інфекцій (наприклад гепатиту В). Пацієнти, які мали позитивний результат при скринінговому обстеженні на гепатит, не включалися в клінічні дослідження препарату Актемра^®.

Ускладнення дивертикуліту. У пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували лікування препаратом Актемра^®, повідомлялося про випадки перфорації дивертикулу як ускладнення дивертикуліту (див. розділ «Побічні реакції»). Тоцилізумаб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з виразковим ураженням органів шлунково-кишкового тракту чи дивертикулітом в анамнезі. Пацієнти з ознаками, які потенційно вказують на ускладнений дивертикуліт (біль у животі, кровотеча та/або незрозумілі зміни ритму дефекації, що супроводжуються підвищенням температури), повинні бути негайно обстежені з метою раннього виявлення дивертикуліту, що може бути асоційований з перфорацією шлунково-кишкового тракту.

Реакції гіперчутливості. При інфузії препарату Актемра^® спостерігалися серйозні реакції гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»). Такі реакції можуть бути більш серйозними і потенційно летальними у пацієнтів, у яких вже відзначалися реакції гіперчутливості під час попередніх інфузій, навіть якщо вони отримували премедикацію стероїдами та антигістамінними засобами. Для негайного застосування має бути доступний увесь комплекс заходів, необхідних для лікування анафілактичної реакції у разі її виникнення під час введення тоцилізумабу. При виникненні анафілактичної реакції або іншої серйозної реакції гіперчутливості/серйозної інфузійної реакції введення тоцилізумабу слід негайно припинити і відмінити лікування тоцилізумабом.

Активні захворювання печінки та печінкова недостатність. Терапія препаратом Актемра^®, особливо одночасно з метотрексатом, може бути асоційована з підвищенням активності печінкових трансаміназ, тому слід бути обережним щодо пацієнтів з активними захворюваннями печінки або з печінковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

Підвищення активності печінкових трансаміназ. У клінічних дослідженнях застосування тоцилізумабу часто спостерігалося транзиторне або періодичне, легке чи помірне підвищення активності печінкових трансаміназ без ознак печінкової недостатності (див. розділ «Побічні реакції»).

Додавання потенційно гепатотоксичних препаратів (метотрексату) до тоцилізумабу призводило до збільшення частоти подібного підвищення ферментів. При наявності клінічних показань необхідно розглянути питання про проведення інших досліджень функцій печінки, включаючи визначення рівня білірубіну.

Слід дотримуватися обережності при вирішенні питання про початок лікування препаратом Актемра^® пацієнтів з показником АЛТ/АСТ, який перевищує верхню межу норми (ВМН) більше ніж у 1,5 раза. Терапія не рекомендується при початковому показнику АЛТ/АСТ, який перевищує ВМН більш ніж у 5 разів.

У хворих на ревматоїдний артрит необхідно моніторувати рівні АЛТ і АСТ кожні 4 — 8 тижні протягом перших 6 місяців лікування з подальшим проведенням контролю кожні 12 тижнів. Рекомендації щодо дозування препарату залежно від активності печінкових трансаміназ представлено у розділі «Спосіб застосування та дози». При підвищенні рівнів АЛТ або АСТ у 3 — 5 разів вище ВМН, підтвердженому повторними тестами, лікування препаратом слід перервати.

У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом рівні АЛТ і АСТ слід моніторувати під час другої інфузії, а в подальшому відповідно до клінічної практики (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Відхилення з боку крові. Після лікування тоцилізумабом у дозі 8 мг/кг в комбінації з метотрексатом відзначалося зменшення кількості нейтрофілів та тромбоцитів (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів, які раніше отримували лікування антагоністами фактора некрозу пухлини, може бути підвищений ризик розвитку нейтропенії.

У пацієнтів з абсолютним числом нейтрофілів (АЧН) нижче 2 × 10⁹/л, які раніше не отримували лікування препаратом Актемра^®, розпочинати лікування препаратом не рекомендується. Слід проявляти обережність при розгляді питання про початок лікування препаратом Актемра^® пацієнтів з низьким рівнем тромбоцитів (тобто при кількості тромбоцитів нижче 100 × 10³/мкл). Не рекомендується продовжувати лікування пацієнтів з АЧН <0,5 × 10⁹/л або кількістю тромбоцитів <50 × 10³/мкл.

Тяжка нейтропенія може бути пов’язана зі збільшенням ризику виникнення серйозних інфекційних захворювань, хоча за даними клінічних досліджень, в яких вивчався препарат Актемра^®, на даний час не було встановлено чіткого зв’язку між зменшенням кількості нейтрофілів та випадками розвитку серйозних інфекційних захворювань.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом кількість нейтрофілів та тромбоцитів слід перевіряти кожні 4 — 8 тижнів з моменту початку лікування препаратом Актемра^® і надалі — відповідно до стандартної клінічної практики. Рекомендації щодо корекції дози з огляду на рівень АЧН та кількість тромбоцитів наведено в розділі «Спосіб застосування та дози».

У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом кількість нейтрофілів та тромбоцитів слід перевіряти під час другої інфузії і надалі — відповідно до належної клінічної практики.

Зміна показників ліпідного обміну. Спостерігалося підвищення показників ліпідного обміну (загального холестерину, ЛПНЩ, ЛПВЩ, тригліцеридів) (див. розділ «Побічні реакції») у пацієнтів, які отримували тоцилізумаб. У більшості пацієнтів не відзначалося підвищення індексу атерогенності, а підвищені рівні загального холестерину відповідали на застосування гіполіпідемічних препаратів.

У хворих на ревматоїдний артрит і хворих на системний ювенільний ідіопатичний артрит або поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит необхідно оцінювати показники ліпідного обміну через 4 — 8 тижнів після початку терапії препаратом Актемра^®. При веденні пацієнтів необхідно керуватися національними рекомендаціями щодо лікування гіперліпідемії.

Неврологічні розлади. Слід особливо уважно спостерігати за хворими з метою раннього виявлення симптомів, які, можливо, вказують на розвиток демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи. На даний час здатність тоцилізумабу спричиняти демієлінізуючі захворювання центральної нервової системи невідома.

Злоякісні новоутворення. У пацієнтів з ревматоїдним артритом ризик виникнення злоякісних новоутворень підвищується. Застосування імуномодулюючих лікарських засобів може підвищити ризик злоякісних новоутворень.

Вакцинація. Не слід проводити імунізацію живими та живими ослабленими вакцинами одночасно з лікуванням препаратом Актемра^®, оскільки клінічна безпека подібного поєднання не встановлена. В рандомізованому відкритому дослідженні дорослі пацієнти з ревматоїдним артритом, які отримували лікування препаратом Актемра^® та метотрексатом, були здатні продемонструвати ефективну відповідь на 23-валентну протипневмококову полісахаридну вакцину та анатоксин правця. Рекомендується до початку лікування препаратом Актемра^® усім пацієнтам, особливо пацієнтам із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом у разі можливості провести вакцинацію згідно з діючим національним календарем щеплень. Слід дотримуватися інтервалу (згідно з діючими рекомендаціями щодо імунізації пацієнтів, які отримують лікування імуносупресивними засобами) між імунізацією живими вакцинами і початком терапії препаратом Актемра^®.

Ризик виникнення розладів з боку серцево-судинної системи. Пацієнти з ревматоїдним артритом мають підвищений ризик виникнення розладів з боку серцево-судинної системи, і при наявності факторів ризику (наприклад артеріальної гіпертензії, гіперліпідемії) їх слід лікувати у рамках звичайного стандартного лікування.

Комбіноване застосування з антагоністами фактора некрозу пухлини. Досвід одночасного застосування препарату Актемра^® та антагоністів фактора некрозу пухлини або будь-яких інших біологічних препаратів для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом або системним ювенільним ідіопатичним артритом або поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом відсутній. Не рекомендується одночасно застосовувати препарат Актемра^® з іншими біологічними препаратами.

Натрій. Актемра^® містить 1,17 ммоль (або 26,55 мг) натрію у перерахуванні на максимальну дозу 1200 мг, тому пацієнти, які знаходяться на дієті, що контролює надходження натрію в організм, повинні взяти це до уваги. Дози нижче 1025 мг препарату Актемра^® містять менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг), тобто вважаються вільними від натрію.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Синдром активації макрофагів. Синдром активації макрофагів є серйозним станом, що загрожує життю, який може розвиватися у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом. У клінічних дослідженнях тоцилізумаб не вивчали у пацієнтів у період виникнення синдрому активації макрофагів.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності. Надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Відсутні відповідні дані щодо застосування препарату Актемра^® у період вагітності. Дослідження у тварин виявили підвищений ризик спонтанних викиднів/загибелі ембріона/плода при введенні препарату у високих дозах. Потенційний ризик для людей невідомий. Жінкам репродуктивного віку необхідно дотримуватись ефективних методів контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після завершення прийому препарату.

Не слід застосовувати препарат Актемра^® у період вагітності; препарат слід призначати лише у разі крайньої потреби.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає препарат Актемра^® у грудне молоко людини. Проникнення тоцилізумабу у грудне молоко тварин не досліджувалося. Рішення щодо продовження/припинення годування груддю або продовження/припинення лікування препаратом Актемра^® слід приймати, зважаючи на користь грудного годування для дитини та користь проведення лікування препаратом Актемра^® для жінки.

Фертильність

Наявні доклінічні дані свідчать про відсутність впливу на фертильність під час лікування тоцилізумабом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Актемра^® має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції», запаморочення).

Спосіб застосування та дози.

Лікування має призначати спеціаліст, який має досвід діагностики та лікування ревматоїдного артриту, системного ювенільного ідіопатичного артриту або поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту.

Ревматоїдний артрит

Рекомендована доза становить 8 мг/кг 1 раз на 4 тижні внутрішньовенно краплинно протягом щонайменше 1 години. Препарат Актемра^® слід розводити до 100 мл стерильним 0,9% розчином натрію хлориду в асептичних умовах.

Не рекомендується збільшення дози вище 800 мг на одну інфузію пацієнтам з масою тіла більше 100 кг (див. розділ «Фармакокінетика»).

Доза вище 1,2 г не вивчалася у клінічних дослідженнях.

Рекомендації щодо корекції дози при зміні лабораторних показників (див. розділ «Особливості застосування»)

Підвищення активності печінкових ферментів

*ВМН — верхня межа норми.

Низьке абсолютне число нейтрофілів (АЧН)

Пацієнтам, які раніше не отримували лікування препаратом Актемра^®, початок терапії не рекомендується при АЧН менше 2 × 10⁹/л.

Низьке число тромбоцитів

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Безпека та ефективність застосування препарату Актемра^® для внутрішньовенного введення дітям віком до 2 років не встановлені.

Рекомендована доза пацієнтам віком від 2 років з масою тіла <30 кг становить 12 мг/кг 1 раз на 2 тижні, пацієнтам з масою тіла ≥30 кг — 8 мг/кг 1 раз на 2 тижні внутрішньовенно краплинно протягом щонайменше 1 години.

Пацієнтам з масою тіла ≥30 кг препарат Актемра^® слід розводити до 100 мл стерильним апірогенним 0,9% розчином натрію хлориду в асептичних умовах.

Пацієнтам з масою тіла <30 кг препарат Актемра^® слід розводити до кінцевого об’єму 50 мл стерильним апірогенним 0,9% розчином натрію хлориду в асептичних умовах.

Дозу препарату слід розраховувати при кожному призначенні препарату на основі маси тіла пацієнта. Зміна дози препарату повинна відбуватися тільки у разі відповідної зміни маси тіла пацієнта з перебігом часу.

Рекомендації щодо корекції дози при зміні лабораторних показників (див. розділ «Побічні реакції»)

У разі необхідності рекомендується провести корекцію дози чи припинити застосування одночасно призначених метотрексату та/або інших лікарських засобів та перервати застосування тоцилізумабу до оцінки клінічної ситуації. Оскільки існує багато супутніх захворювань, що можуть вплинути на лабораторні показники при системному ювенільному ідіопатичному артриті, рішення про припинення прийому тоцилізумабу у результаті відхилення лабораторних показників від норми має базуватися на медичній оцінці стану кожного пацієнта.

Підвищення активності печінкових ферментів

*ВМН — верхня межа норми.

Низьке абсолютне число нейтрофілів (АЧН)

Низьке число тромбоцитів

Зменшення дози тоцилізумабу не вивчалося у хворих на системний ювенільний ідіопатичний артрит.

Існуючі дані підтверджують, що покращання клінічних показників спостерігається протягом 6 тижнів від початку лікування препаратом Актемра^®. Необхідно ретельно переглянути питання щодо подовження лікування пацієнтів, у яких відсутні ознаки покращання стану здоров’я в діапазоні проведеного лікування.

Поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит

Безпека та ефективність застосування препарату Актемра^® для внутрішньовенного введення дітям віком до 2 років не встановлені.

Рекомендована доза препарату пацієнтам віком від 2 років становить 8 мг/кг одноразово кожні 4 тижні для пацієнтів з масою тіла ≥30 кг або 10 мг/кг одноразово кожні 4 тижні для пацієнтів з масою тіла менше ніж 30 кг. Доза препарату повинна бути розрахована при кожному призначенні препарату, з огляду на масу тіла пацієнта. Зміна дози препарату повинна відбуватися тільки у разі відповідної зміни маси тіла пацієнта з перебігом часу.

У таблиці нижче наведено відхилення лабораторних показників від норми, при яких рекомендовано перервати прийом тоцилізумабу для пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом. У разі необхідності дозу супутнього метотрексату та/або інших лікарських засобів необхідно змінити або припинити прийом цих препаратів та перервати прийом тоцилізумабу до проведення клінічної оцінки ситуації. Оскільки існує багато супутніх захворювань, що можуть вплинути на лабораторні показники при поліартикулярному ювенільному ідіопатичному артриті, рішення про припинення прийому тоцилізумабу у результаті відхилення лабораторних показників від норми має базуватися на медичній оцінці стану кожного пацієнта.

Підвищення активності печінкових ферментів

Низьке абсолютне число нейтрофілів (АЧН)

Низьке число тромбоцитів

Зниження дози тоцилізумабу у зв’язку з відхиленням лабораторних показників від норми не вивчалось у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом.

Існуючі дані підтверджують, що покращення клінічних показників спостерігається протягом 12 тижнів від початку лікування препаратом Актемра^®. Необхідно ретельно переглянути питання щодо подовження лікування пацієнтів, у яких відсутні ознаки покращення стану здоров’я у діапазоні проведеного лікування.

Дозування в особливих випадках.

Діти. Ефективність та безпека застосування тоцилізумабу дітям віком до 2 років не вивчалися.

Пацієнти літнього віку. Корегувати дозу не потрібно пацієнтам літнього віку (≥65 років).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Корегувати дозу не потрібно пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня. Застосування тоцилізумабу пацієнтам з нирковою недостатністю помірного та тяжкого ступеня не вивчалося. Необхідно ретельно контролювати функцію нирок у таких пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Застосування препарату Актемра^® не вивчалося у пацієнтів з порушенням функції печінки. Тому рекомендації з дозування надати не можна.

Приготування розчину

Тільки розчин, що являє собою прозору або опалесціюючу безбарвну або блідо-жовтого кольору рідину без видимих сторонніх домішок, може бути використаний для розведення.

Для пацієнтів із ревматоїдним артритом та пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом з масою тіла ≥30 кг

1. Розрахувати кількість препарату, необхідну для введення пацієнту (з розрахунку 0,4 мл на 1 кг маси тіла (0,4 мл/кг)).

2. З інфузійного флакона (пакета), який містить 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду (розчин повинен бути стерильним та апірогенним), в асептичних умовах відібрати одноразовим стерильним шприцом кількість 0,9% розчину натрію хлориду, рівну розрахованій для введення кількості препарату Актемра^®.

3. Другим одноразовим стерильним шприцом в асептичних умовах з флакона з препаратом Актемра^® відібрати розраховану кількість препарату і ввести його в інфузійний флакон (пакет) з 0,9% розчином натрію хлориду; в результаті об’єм приготованого розчину повинен бути рівним 100 мл.

4. Для перемішування обережно перевертати флакон (пакет) для запобігання піноутворенню.

5. Перед введенням необхідно оглянути отриманий розчин щодо відсутності сторонніх часток чи зміни забарвлення.

Приготування розчину для пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом з масою тіла <30 кг

1. Розрахувати кількість препарату, необхідну для введення пацієнту (з розрахунку 0,6 мл на 1 кг маси тіла (0,6 мл/кг)).

2. З інфузійного флакона (пакета), який містить 50 мл 0,9% розчину натрію хлориду (розчин повинен бути стерильним та апірогенним), в асептичних умовах відібрати одноразовим стерильним шприцом кількість 0,9% розчину натрію хлориду, рівну розрахованій для введення кількості препарату Актемра^®.

3. Другим одноразовим стерильним шприцом в асептичних умовах з флакона з препаратом Актемра^® відібрати розраховану кількість препарату і ввести його в інфузійний флакон (пакет) з 0,9% розчином натрію хлориду; в результаті об’єм приготованого розчину повинен бути рівним 50 мл.

4. Для перемішування обережно перевертати флакон (пакет) для запобігання піноутворенню.

5. Перед введенням необхідно оглянути отриманий розчин щодо відсутності сторонніх часток чи зміни забарвлення.

Необхідно вводити лише прозорі чи опалесціюючі безбарвні або блідо-жовтого кольору розчини без видимих сторонніх домішок.

Приготування розчину для пацієнтів із поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом з масою тіла <30 кг

1. Розрахувати кількість препарату, необхідну для введення пацієнту (з розрахунку 0,5 мл на 1 кг маси тіла (0,5 мл/кг)).

2. З інфузійного флакона (пакета), який містить 50 мл 0,9% розчину натрію хлориду (розчин повинен бути стерильним та апірогенним), в асептичних умовах відібрати одноразовим стерильним шприцом кількість 0,9% розчину натрію хлориду, рівну розрахованій для введення кількості препарату Актемра^®.

3. Другим одноразовим стерильним шприцом в асептичних умовах з флакона з препаратом Актемра^® відібрати розраховану кількість препарату і ввести його в інфузійний флакон (пакет) з 0,9% розчином натрію хлориду; в результаті об’єм приготованого розчину повинен бути рівним 50 мл.

4. Для перемішування обережно перевертати флакон (пакет) для запобігання піноутворенню.

5. Перед введенням необхідно оглянути отриманий розчин щодо відсутності сторонніх часток чи зміни забарвлення.

Необхідно вводити лише прозорі чи опалесціюючі безбарвні або блідо-жовтого кольору розчини без видимих сторонніх домішок.

Правила зберігання розчину

Препарат Актемра^® у формі стерильного концентрату для розчину для інфузій не містить консервантів.

Приготований (розведений) інфузійний розчин препарату Актемра^® фізично та хімічно стабільний в 0,9% розчині натрію хлориду протягом 24 годин при температурі 30 °С.

З мікробіологічної точки зору приготований розчин потрібно використати негайно.

Якщо препарат не використовувати одразу, то час та умови зберігання приготованого розчину є відповідальністю споживача та не повинні перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °С і лише у тому випадку, якщо приготування розчину проводилося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Актемра^® дітям віком до 2 років не встановлені.

Передозування.

Дані про передозування препаратом Актемра^® обмежені. При одному випадковому передозуванні препаратом у дозі 40 мг/кг одноразово у пацієнта з множинною мієломою не було відзначено небажаних реакцій. Не відзначалось також серйозних небажаних реакцій у здорових добровольців, які отримували одноразово препарат Актемра^® в дозі до 28 мг/кг, хоча спостерігалася дозолімітуюча нейтропенія.

Діти

Випадків передозування у дітей не спостерігалось.

Побічні реакції.

Клінічні дослідження

Побічні реакції на препарат, про які повідомлялося найчастіше (виникали у ≥5% пацієнтів, які отримували монотерапію тоцилізумабом чи комбіновану терапію тоцилізумабом та захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом), були представлені інфекціями верхніх дихальних шляхів, назофарингітом, головним болем, артеріальною гіпертензією та підвищеним рівнем АЛТ.

У більшості випадків серйозні побічні реакції були представлені серйозними інфекціями, ускладненнями дивертикуліту, реакціями гіперчутливості.

Ревматоїдний артрит (РА)

Профіль безпеки тоцилізумабу вивчався в 4 плацебо-контрольованих дослідженнях (дослідження фази II, III, IV та V), в одному контрольованому дослідженні із застосуванням метотрексату (дослідження фази I) та в розширених періодах цих досліджень.

Подвійно сліпий контрольований період в чотирьох дослідженнях становив 6 місяців (дослідження фази I, III, IV та V) та до 2 років в одному дослідженні (дослідження фази II). В подвійно сліпих контрольованих дослідженнях 774 пацієнти отримували тоцилізумаб в дозі 4 мг/кг в комбінації з метотрексатом, 1870 пацієнтів отримували тоцилізумаб в дозі 8 мг/кг в комбінації з метотрексатом чи іншими захворювання-модифікуючими протиревматичними препаратами та 288 пацієнтів отримували монотерапію тоцилізумабом в дозі 8 мг/кг.

Досліджувана популяція тривалого впливу препарату включала усіх пацієнтів, які отримали хоча б одну дозу тоцилізумабу як у подвійно сліпому контрольованому періоді досліджень, так і у відкритому розширеному періоді цих досліджень. Із 4009 пацієнтів цієї популяції 3577 отримували лікування протягом не менше 6 місяців, 3296 — не менше 1 року, 2806 — отримували терапію не менше 2 років і 1222 — протягом 3 років.

Дані щодо побічних реакцій, відомих з клінічних випробувань та/або післяреєстраційного досвіду застосування препарату, спонтанних повідомлень, літературних джерел та неінтервенційних досліджень, наведені нижче з використанням медичного словника для регуляторної діяльності (MedDRA) за класами систем органів та частотою виникнення: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100 і <1/10), непоширені (≥1/1000 і <1/100), рідко поширені (>1/10000 і <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000). У кожній групі за частотою виникнення побічні реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості.

Інфекції та інвазії: дуже поширені – інфекції верхніх дихальних шляхів; поширені — флегмони, пневмонія, інфекції, спричинені Herpes simplex 1 типу та Herpes zoster; непоширені – дивертикуліт.

З боку шлунково-кишкового тракту: поширені — виразки ротової порожнини, гастрит, болі в животі; непоширені — стоматит, виразка шлунка.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: поширені — висипання, свербіж, кропив’янка.

З боку неврологічної системи: поширені — головний біль, запаморочення.

Дослідження: поширені — підвищення рівня печінкових трансаміназ, збільшення маси тіла, підвищення рівня загального білірубіну*.

З боку судин: поширені — артеріальна гіпертензія.

З боку крові та лімфатичної системи: поширені — лейкопенія, нейтропенія, гіпофібриногенемія.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже поширені — гіперхолестеринемія*; непоширені — гіпертригліцеридемія.

Загальні розлади: поширені — периферичні набряки, реакції гіперчутливості.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: поширені — кашель, задишка.

З боку органів зору: поширені — кон’юнктивіт.

З боку нирок: непоширені — нефролітіаз.

З боку ендокринної системи: непоширені — гіпотиреоз.

* В тому числі підвищення рівня показника, отримане в рамках рутинного лабораторного моніторингу (див. текст нижче).

Нижче наведена додаткова інформація щодо окремих небажаних реакцій.

Інфекції: за даними 6-місячних контрольованих досліджень частота інфекцій при введенні тоцилізумабу в дозі 8 мг/кг у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом становила 127 випадків на 100 пацієнто-років порівняно зі 112 випадками на 100 пацієнто-років у групі пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. В усій досліджуваній популяції загальна частота інфекцій становила 108 на 100 пацієнто-років.

За даними 6-місячних контрольованих клінічних досліджень частота серйозних інфекцій у групі пацієнтів, які отримували препарат Актемра^® в дозі 8 мг/кг у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, становила 5,3 випадку на 100 пацієнто-років порівняно з 3,9 випадку на 100 пацієнто-років у групі пацієнтів, які отримували плацебо у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. При монотерапії препаратом Актемра^® частота серйозних інфекцій становила 3,6 випадку на 100 пацієнто-років порівняно з монотерапією метотрексатом (1,5 випадку на 100 пацієнто-років).

В усій досліджуваній популяції загальна частота серйозних інфекцій (бактеріальних, вірусних, грибкових) становила 4,7 на 100 пацієнто-років. Були зареєстровані такі серйозні інфекційні захворювання, деякі з летальним наслідком: активний туберкульоз, який проявлявся легеневими або позалегеневими формами; інвазивні легеневі інфекції, включаючи кандидоз, аспергільоз, кокцидіоїдомікоз та пневмоцистну пневмонію; пневмонія, флегмона, оперізувальний лишай, гастроентерит, дивертикуліт, сепсис та бактеріальний артрит. Повідомлялися випадки виникненння опортуністичних інфекцій.

Інтерстиціальна хвороба легень. Порушення функції легень може підвищувати ризик розвитку інфекцій. Існують постмаркетингові повідомлення про інтерстиціальну хворобу легень (включаючи пневмоніт та легеневий фіброз), деякі захворювання мали летальні наслідки.

Перфорації шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Під час проведення 6-місячних контрольованих досліджень у групі пацієнтів, які отримували препарат Актемра^®, загальна частота перфорації ШКТ становила 0,26 події на 100 пацієнто-років. В усій досліджуваній популяції загальна частота перфорації ШКТ становила 0,28 події на 100 пацієнто-років. В основному випадки перфорації ШКТ повідомлялися як ускладнення дивертикуліту і включали розлитий гнійний перитоніт, перфорацію нижніх відділів ШКТ, фістулу та абсцес.

Інфузійні реакції. Під час проведення 6-місячних контрольованих досліджень небажані реакції, пов’язані з введенням препарату (окремі реакції, які виникають під час введення препарату чи протягом 24 годин після введення), були виявлені у 6,9% пацієнтів, які отримували препарат Актемра^® у дозі 8 мг/кг в комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, та у 5,1% пацієнтів, які отримували плацебо + захворювання-модифікуючий протизапальний препарат. Небажаними реакціями, які відзначалися під час введення препарату, в основному були епізоди підвищення артеріального тиску. Небажаними реакціями, які спостерігалися протягом 24 годин після завершення введення препарату, були головний біль і реакції з боку шкіри (висипання, кропив’янка). Ці реакції не призводили до обмеження терапії.

Частота анафілаксії (у 8 з 4009 пацієнтів, 0,2%) була в декілька разів вищою у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 4 мг/кг, ніж у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 8 мг/кг. У контрольованих і відкритих клінічних дослідженнях клінічно значущі реакції гіперчутливості, зумовлені введенням препарату Актемра^®, та такі, що вимагали припинення лікування, спостергілися у 56 з 4009 пацієнтів (1,4%). В основному вказані реакції спостерігалися в період між другою та п’ятою інфузією препарату Актемра^® (див. розділ «Особливості застосування»). Про випадок анафілактичної реакції з летальним наслідком під час лікування тоцилізумабом було повідомлено після реєстрації препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Імуногенність. Антитіла до тоцилізумабу були виявлені у 46 із 2876 досліджених пацієнтів (1,6%) у 6-місячних контрольованих дослідженнях. У 6 з них були відзначені клінічно значущі реакції гіперчутливості, які призвели до повної відміни лікування у 5 пацієнтів. У 30 пацієнтів (1,1%) були виявлені нейтралізуючі антитіла.

Зміна з боку лабораторних показників

Нейтрофіли. В 6-місячних контрольованих дослідженнях зменшення числа нейтрофілів нижче 1 × 10⁹/л було відзначено у 3,4% пацієнтів, яким препарат Актемра^® вводили у дозі 8 мг/кг у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, порівняно з менш ніж 0,1% пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. Приблизно у половині випадків зниження АЧН нижче 1 × 10⁹/л виникало в межах 8 тижнів після початку лікування. Про зменшення числа нейтрофілів нижче 0,5 × 10⁹/л повідомлялося у 0,3% пацієнтів, які отримували препарат Актемра^® у дозі 8 мг/кг в комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. Повідомлялося про розвиток інфекцій з нейтропенією.

В усій контрольованій і усій досліджуваній популяції картина і частота зниження числа нейтрофілів відповідала результатам, зареєстрованим в 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.

Тромбоцити. В 6-місячних контрольованих дослідженнях зниження числа тромбоцитів нижче 100 × 10³/мкл спостерігалося у 1,7% пацієнтів, які отримували препарат Актемра^® у дозі 8 мг/кг в комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, порівняно з менш ніж 1% пацієнтів, які отримували плацебо у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. Ці зміни не супроводжувалися розвитком епізодів кровотеч.

В усій контрольованій і усій досліджуваній популяції картина і частота зниження числа тромбоцитів відповідала результатам, зареєстрованим в 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.

Дуже рідко повідомлялося про панцитопенію, яка спостерігалася в постмаркетинговий період.

Підвищення активності печінкових трансаміназ. У ході проведення 6-місячних контрольованих клінічних досліджень транзиторне підвищення активності АЛТ/АСТ (перевищення ВМН більш ніж у 3 рази) спостерігалося у 2,1% пацієнтів, які отримували препарат Актемра^® в дозі 8 мг/кг, і у 4,9% пацієнтів, які отримували метотрексат. Ці зміни виникли у 6,5% пацієнтів, які отримували препарат Актемра^® в дозі 8 мг/кг у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, та у 1,5% пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. Додавання до монотерапії тоцилізумабом препаратів, що чинять потенційно гепатотоксичну дію (наприклад метотрексату), призводило до збільшення частоти випадків підвищення активності трансаміназ. Підвищення активності АЛТ/АСТ, яке перевищує ВМН більш ніж у 5 разів, спостерігалося у 0,7% пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Актемра^®, і у 1,4% пацієнтів, які отримували препарат Актемра^® у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. При цьому у більшості пацієнтів терапію препаратом Актемра^® припинили. Підвищення активності печінкових трансаміназ не супроводжувалося клінічно значущим підвищенням рівня прямого білірубіну, а також клінічними проявами гепатиту або печінкової недостатності. Протягом подвійно сліпого контрольованого періоду при рутинному лабораторному моніторингу частота підвищення рівня непрямого білірубіну вище верхньої межі норми у пацієнтів, які отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом становила 6,2%. Загалом у 5,8% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня непрямого білірубіну від 1 до 2 разів вище верхньої межі норми та у 0,4% — більше ніж у 2 рази вище ВМН.

В усій контрольованій і усій досліджуваній популяції характер і частота підвищення рівня АЛТ/АСТ відповідала результатам, зареєстрованим в 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.

Зміна показників ліпідного обміну. Протягом рутинного лабораторного моніторингу в 6-місячних контрольованих дослідженнях при терапії препаратом Актемра^® часто спостерігалося підвищення показників ліпідного обміну (загального холестерину, тригліцеридів, ЛПНЩ та/або ЛПВЩ). Стійке підвищення показника загального холестерину >6,2 ммоль/л спостерігалося у 24% пацієнтів, а стійке підвищення показника ЛПНЩ ≥4,1 ммоль/л — у 15% пацієнтів.

Підвищення рівня показників ліпідного обміну ефективно коригувалося гіполіпідемічними препаратами.

В усій контрольованій і усій досліджуваній популяції характер і частота підвищення рівня показників ліпідного обміну відповідала результатам, зареєстрованим у 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.

Злоякісні новоутворення

Клінічних даних недостатньо для оцінки можливості розвитку злоякісних новоутворень після застосування тоцилізумабу. Довготривала оцінка безпеки застосування препарату триває.

Реакції з боку шкіри

Про випадки синдрому Стівенса — Джонсона в постмаркетинговий період повідомлялося дуже рідко.

Пацієнти з системним ювенільним ідіопатичним артритом і поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом

Дані щодо профілю безпеки тоцилізумабу у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом і поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом описані нижче. В цілому небажані реакції на препарат у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом і поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом були подібними до таких у пацієнтів з ревматоїдним артритом.

Дані щодо побічних реакцій, які були зареєстровані у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом і поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, наведені нижче за категоріями «Система — Орган — Клас» та із зазначенням їхньої частоти виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10) або нечасто (≥1/1000 до <1/100).

Інфекції і інвазії: дуже часто: інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто: нудота (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом), діарея.

Загальні розлади та реакції у місці введення: часто: інфузійні реакції¹.

З боку нервової системи: дуже часто: головний біль (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом); часто: головний біль (у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичном артритом).

Лабораторні обстеження: часто: підвищення рівня печінкових ферментів (трансаміназ) у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом; дуже часто: зменшення числа нейтрофілів (у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом); часто: зменшення числа нейтрофілів (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом); часто: зменшення числа тромбоцитів (у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичном артритом), нечасто: зменшення числа тромбоцитів (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом); часто: збільшення рівня холестерину (у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом), нечасто: збільшення рівня холестерину (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом).

¹ Інфузійні реакції у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом включають, але не обмежуються головним болем, нудотою і гіпотензією. Інфузійні реакції у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом включають, але не обмежуються висипанням, кропив’янкою, діареєю, епігастральним дискомфортом, артралгією і головним болем.

Пацієнти з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом

Профіль безпеки препарату Актемра^® для внутрішньовенного введення вивчався у 188 пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом віком від 2 до 17 років. Загальна експозиція становила 184,4 пацієнто-року. Частота виникнення побічних реакцій у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом вказана вище. Типи побічних реакцій у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом були подібними до побічних реакцій у пацієнтів з РА і системним ювенільним ідіопатичним артритом. Порівняно з дорослими пацієнтіами з РА, назофарингіт, головний біль, нудота і зменшення числа нейтрофілів реєструвалися частіше у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом. Підвищення рівня холестерину реєструвалося рідше у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, ніж у дорослих пацієнтів з РА.

Інфекції

Частота виникнення інфекцій в усій популяції пацієнтів становила 163,7 на 100 пацієнто-років. Найчастіше виникали назофарингіт і інфекції верхніх дихальних шляхів. Частота виникнення серйозних інфекцій чисельно була вищою у пацієнтів з масою тіла <30 кг, які отримували тоцилізумаб у дозі 10 мг/кг (12,2 на 100 пацієнто-років) порівняно з пацієнтами з масою тіла ≥30 кг, які отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг (4,0 на 100 пацієнто-років). Частота інфекцій, які призвели до переривання лікування, також чисельно була вищою у пацієнтів з масою тіла <30 кг, які отримували тоцилізумаб у дозі 10 мг/кг (21,4%), порівняно з пацієнтами з масою тіла ≥30 кг, які отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг (7,6%).

Інфузійні реакції

У пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом інфузійні реакції визначалися як усі події, які виникали під час інфузії чи протягом 24 годин після інфузії. У популяції усіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, у 11 пацієнтів (5,9%) розвинулися інфузійні реакції під час інфузії і у 38 пацієнтів (20,2%) розвинулися інфузійні реакції протягом 24 годин після інфузії. Найчастішими інфузійними реакціями, які розвинулися під час інфузії, були головний біль, нудота і гіпотензія, а протягом 24 годин після інфузії — запаморочення і гіпотензія. В цілому побічні реакції, які спостерігалися протягом інфузії чи через 24 години після інфузії, були подібними до інфузійних реакцій, які були зареєстровані у пацієнтів з РА і системним ювенільним ідіопатичним артритом.

Клінічно значущі реакції гіперчутливості, асоційовані із застосуванням тоцилізумабу, які б потребували припинення лікування, не були зареєстровані.

Імуногенність

У одного пацієнта з масою тіла <30 кг, який отримував тоцилізумаб у дозі 10 мг/кг, розвинулися позитивні антитіла до тоцилізумабу без розвитку реакції гіперчутливості. Цей пацієнт вибув з дослідження.

Нейтрофіли

Протягом стандартного лабораторного моніторингу у всіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, зменшення числа нейтрофілів нижче 1 × 10⁹/л спостерігалося у 3,7% пацієнтів.

Тромбоцити

Протягом стандартного лабораторного моніторингу у всіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, зменшення числа тромбоцитів ≤50 × 10³/мкл спостерігалося у 1% пацієнтів без асоційованої кровотечі.

Підвищення активності печінкових трансаміназ

Під час стандартного лабораторного моніторингу всіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, підвищення активності АЛТ чи АСТ (перевищення ВМН у ≥3 рази) спостерігалося у 3,7% і у <1% пацієнтів відповідно.

Зміна показників ліпідного обміну

Протягом стандартного лабораторного моніторингу під час вивчення препарату Актемра^® для внутрішньовенного введення в дослідженні WA19977 підвищення рівня холестерину ЛПНЩ та рівня загального холестерину від початкового рівня до ≥130 мг/дл та ≥200 мг/дл відповідно спостерігалося у 3,4% та 10,4% пацієнтів у будь-який час протягом досліджуваного лікування.

Пацієнти з системним ювенільним ідіопатичним артритом

Профіль безпеки препарату Актемра^® для внутрішньовенного введення вивчався у 112 дітей з системним ювенільним ідіопатичним артритом віком від 2 до 17 років. У 12-тижневому подвійно сліпому контрольованому періоді клінічного дослідження 75 пацієнтів отримували лікування тоцилізумабом (8 мг/кг чи 12 мг/кг залежно від маси тіла). Через 12 тижнів чи під час переходу на лікування препаратом Актемра^® внаслідок погіршення перебігу захворювання пацієнти отримували лікування у відкритому розширеному періоді.

В цілому побічні дії у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом були подібними до таких у пацієнтів з ревматоїдним артритом. Частота виникнення побічних реакцій у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом вказана вище. Порівняно з дорослими пацієнтіами з РА, назофарингіт, зменшення числа нейтрофілів, підвищення рівня печінкових трансаміназ та діарея реєструвалися частіше у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом. Підвищення рівня холестерину реєструвалося рідше у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом, ніж у дорослих пацієнтів з РА.

Інфекції. У 12-тижневому контрольованому дослідженні частота всіх інфекцій в групі застосування препарату Актемра^® для внутрішньовенного введення становила 344,7 на 100 пацієнто-років і 287 на 100 пацієнто-років в групі плацебо. У відкритому розширеному періоді (частина ІІ) загальна частота інфекцій залишалася подібною — 306,6 на 100 пацієнто-років.

У 12-тижневому контрольованому дослідженні частота серйозних інфекцій в групі застосування препарату Актемра^® для внутрішньовенного введення становила 11,5 на 100 пацієнто-років. У відкритому розширеному періоді загальна частота серйозних інфекцій через 1 рік залишалася стабільною — 11,3 на 100 пацієнто-років. Повідомлені серйозні інфекції були подібними до таких, що спостергіалися у пацієнтів з ревматоїдним артритом. Окрім того, серед серйозних інфекцій були зареєстровані вітряна віспа та середній отит.

Інфузійні реакції. У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом інфузійні реакції визначалися як всі події, які виникали під час інфузії чи протягом 24 годин після інфузії. У 12-тижневому контрольованому дослідженні інфузійні реакції виникли у 4% пацієнтів у групі тоцилізумабу, при цьому одне явище (ангіоневротичний набряк) було серйозним і загрожувало життю та стало причиною повної відміни лікування.

У 12-тижневому контрольованому дослідженні інфузійні реакції, які виникли протягом 24 годин після інфузії, були зареєстровані у 16% пацієнтів групи тоцилізумабу і у 5,4% пацієнтів групи плацебо. У групі тоцилізумабу інфузійні реакції включали, але не обмежувалися висипанням, кропив’янкою, діареєю, відчуттям дискомфорту в епігастрії, болями у суглобах і головними болями. Одне з цих явищ (кропив’янка) було серйозним.

Клінічно значущі реакції гіперчутливості, асоційовані із застосуванням тоцилізумабу, які потребували відміни тоцилізумабу, були повідомлені у 1 з 112 пацієнтів (<1%), які отримували лікування тоцилізумабом під час контрольованого і відкритого розширеного періоду клінічного дослідження.

Імуногенність. Дослідження на наявність антитіл до тоцилізумабу проводилося в усіх 112 пацієнтів. Антитіла до тоцилізумабу були виявлені у двох пацієнтів. У одного з цих пацієнтів спостерігалися реакції гіперчутливості, що призвели до повної відміни тоцилізумабу. Частота утворення антитіл до тоцилізумабу може бути недооцінена через вплив тоцилізумабу на тест на визначення антитіл та вищу концентрацію тоцилізумабу в організмі дитини порівняно з дорослим.

Нейтрофіли. Протягом рутинного лабораторного моніторингу у 12-тижневому контрольованому дослідженні зменшення числа нейтрофілів нижче 1 × 10⁹/л спостерігалося у 7% пацієнтів групи тоцилізумабу і не спостерігалося в групі плацебо.

У відкритому розширеному періоді зменшення числа нейтрофілів нижче 1 х 10⁹/л спостерігалося у 15% пацієнтів групи тоцилізумабу.

Тромбоцити: протягом рутинного лабораторного моніторингу у 12-тижневому контрольованому дослідженні зменшення числа тромбоцитів ≤100 × 10³/мкл спостерігалося у 1% пацієнтів групи тоцилізумабу і у 3% групи плацебо.

У відкритому розширеному періоді зменшення числа тромбоцитів нижче 100 × 10³/мкл спостерігалося у 3% пацієнтів групи тоцилізумабу. Ці зміни не супроводжувалися розвитком кровотеч.

Підвищення активності печінкових трансаміназ. Протягом рутинного лабораторного моніторингу у 12-тижневому контрольованому дослідженні підвищення активності АЛТ чи АСТ (перевищення ВМН ≥3 рази) спостерігалося у 5% та 3% пацієнтів відповідно у групі тоцилізумабу та у 0% пацієнтів у групі плацебо.

У відкритому розширеному періоді дослідження підвищення активності АЛТ чи АСТ (перевищення ВМН більш ніж у 3 рази) спостерігалося у 12% і 4% пацієнтів відповідно у групі тоцилізумабу.

Імуноглобулін G. Протягом терапії знижуються рівні IgG. В різних точках дослідження зниження нижче нормальної межі спостерігалося у 15 пацієнтів.

Зміна показників ліпідного обміну. Протягом рутинного лабораторного моніторингу в 12-тижневій контрольованій фазі (дослідження WA18221) у 13,4% та 33,3% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня холестерину ЛПНЩ та рівня загального холестерину від початкового рівня до ≥130 мг/дл та ≥200 мг/дл відповідно у будь-який час протягом досліджуваного лікування.

У відкритому розширеному періоді дослідження (WA18221) у 13,2% та 27,7% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня холестерину ЛПНЩ та рівня загального холестерину від початкового рівня до ≥130 мг/дл та ≥200 мг/дл відповідно у будь-який час протягом досліджуваного лікування.

Термін придатності.

2 роки і 6 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С в оригінальній упаковці, в захищеному від світла місці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не заморожувати.

Несумісність.

Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім 0,9% розчину натрію хлориду (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Упаковка.

По 80 мг/4 мл або 200 мг/10 мл або 400 мг/20 мл концентрату для розчину для інфузій (20 мг/мл), у скляному флаконі з безбарвного нейтрального скла типу I, закупореному пробкою з бутилкаучуку, обтиснутою алюмінієвим ковпачком та закритою пластмасовою кришкою. По 1 або 4 флакони у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вурмісвег, 4303, Кайсераугст, Швейцарія.

АКТЕМРА®  розчин для ін’єкцій   162 мг/0,9 мл

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АКТЕМРА^®

(ACTEMRA^®)

Склад:

діюча речовина: tocilizumab;

1 попередньо наповнений шприц містить тоцилізумабу 162 мг/0,9 мл;

допоміжні речовини: полісорбат 80, L-аргініну гідрохлорид, L-метіонін, L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: рідина від прозорої безбарвної до злегка жовтуватої, сильно опалесціюючої, з величиною опалесцентності не більше 30,0 турбідиметричних одиниць за формазином, забарвлена не інтенсивніше ніж еталон Y4.

Фармакотерапевтична група.

Імуносупресанти, інгібітори інтерлейкіну.

Код АТХ L04А C07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Тоцилізумаб — рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло, дія якого спрямована на людські розчинні та мембранні рецептори інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) з підкласу імуноглобулінів G1 (IgG1).

Механізм дії

Тоцилізумаб специфічно зв’язується як з розчинними, так і з мембранними рецепторами ІЛ-6 (sIL-6R і mIL-6R). Продемонстровано, що тоцилізумаб інгібує sIL-6R і mIL-6R-опосередковані сигнали. ІЛ-6 є багатофункціональним прозапальним цитокіном, що виробляється різними типами клітин, включаючи Т- і В-клітини, моноцити та фібробласти. ІЛ-6 залучений у різноманітні фізіологічні процеси, такі як стимуляція секреції імуноглобулінів, активація Т-клітин, стимуляція продукування білків гострої фази в печінці та стимуляція гемопоезу. ІЛ-6 залучений в патогенез різних захворювань, у тому числі запальних захворювань, остеопорозу та новоутворень.

Фармакодинамічні ефекти

У клінічних дослідженнях лікарського засобу Актемра^® спостерігалося різке зменшення рівнів С-реактивного білка (CPБ), швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), сироваткового амілоїду А (СAA) та фібриногену. Відповідно до впливу на реагенти гострої фази лікування препаратом Актемра^® було пов’язано зі зменшенням кількості тромбоцитів в межах нормального діапазону. Спостерігалося підвищення рівня гемоглобіну завдяки дії препарату Актемра^®, яке призводило до зменшення ефекту IЛ-6 на продукування гепсидину і, в свою чергу, до збільшення наявності заліза. У пацієнтів, яких лікували препаратом Актемра^®, вже на другий тиждень спостерігалося зменшення рівнів CPБ до меж норми, яке підтримувалося протягом лікування.

У клінічному дослідженні лікування гігантоклітинного артеріїту WA28119 спостерігалося аналогічне швидке зниження показників СРБ та ШОЕ разом із незначним збільшенням середньої концентрації гемоглобіну в крові.

У здорових добровольців, яким призначався лікарський засіб Актемра^® у дозах від 2 до 28 мг/кг внутрішньовенно і від 81 до 162 мг підшкірно, абсолютне число нейтрофілів знизилося до найнижчого рівня на 2–5-й день після призначення. Згодом число нейтрофілів поверталося до вихідного рівня, що залежало від дози.

Пацієнти після застосування препарату Актемра^® демонструють, порівняно із здоровими людьми, зниження абсолютного числа нейтрофілів.

Ефективність препарату Актемра^® при введенні підшкірно у послабленні симптомів ревматоїдного артриту (РА) та рентгенологічну відповідь оцінювали у двох рандомізованих, подвійно сліпих, контрольованих, багатоцентрових дослідженнях. У дослідження І (ПШ-І) були включені пацієнти віком > 18 років з помірним або тяжким активним РА, діагностованим відповідно до критеріїв Американської колегії ревматологів (AКР), які мали на початку дослідження принаймні 4 суглоби з болем і 4 суглоби з набряком. Всі пацієнти отримували базову небіологічну терапію захворювання-модифікуючими протизапальними препаратами (ЗМПЗП). Для дослідження II (ПШ-II) були залучені пацієнти віком > 18 років з помірним або тяжким активним РА, діагностованим відповідно до критеріїв AКР, які мали на початку дослідження принаймні 8 суглобів з болем і 6 суглобів із набряком.

Переведення з внутрішньовенного введення 8 мг/кг один раз на 4 тижні на підшкірне застосування 162 мг один раз на тиждень впливає на експозицію в пацієнта. Ступінь зміни залежить від маси тіла пацієнта (збільшена у пацієнтів з малою масою тіла та зменшена у пацієнтів з великою масою тіла), але клінічний результат відповідає такому, що спостерігався у пацієнтів при внутрішньовенному введенні.

Ефективність та безпеку препарату Актемра^® у разі введення підшкірно при гігантоклітинному артеріїті (ГКА) оцінювали у рандомізованому мультицентровому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні WA28119.

Усі пацієнти отримували базову глюкокортикоїдну терапію (преднізоном).

Був виявлений статистично значимий ефект лікування препаратом Актемра^® порівняно з плацебо щодо досягнення стійкої безстероїдної ремісії на 52 тижні застосування препарату Актемра^® у комбінації з поступовим зниженням дози преднізону протягом 26 тижнів у порівнянні з плацебо у комбінації з поступовим зниженням дози преднізону протягом 26 тижнів та плацебо з поступовим зниженням дози преднізону протягом 52 тижнів.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика препарату Актемра^® характеризується нелінійною елімінацією, яка являє собою поєднання лінійного кліренсу та елімінації Міхаеліса — Ментен. Нелінійна частина елімінації препарату Актемра^® призводить до більш ніж дозопропорційного зростання експозиції. Фармакокінетичні параметри препарату Актемра^® не змінюються з часом. Зважаючи на залежність загального кліренсу від концентрації препарату Актемра^® у сироватці крові, період напіввиведення препарату також залежить від концентрації та змінюється залежно від рівня концентрації в сироватці крові. Популяційний фармакокінетичний аналіз у будь-якій популяції пацієнтів, протестований дотепер, показує відсутність зв’язку між уявним кліренсом та наявністю антитіл до препарату.

Ревматоїдний артрит (РА)

Внутрішньовенне введення

Фармакокінетичні параметри препарату Актемра^® оцінювалися за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу бази даних 3552 пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували препарат Актемра^® у дозі 4 або 8 мг/кг шляхом одногодинної інфузії кожні 4 тижні протягом 24 тижнів або 162 мг підшкірно 1 раз на тиждень чи 1 раз на 2 тижні протягом 24 тижнів.

Параметри (прогнозоване середнє ± стандартне відхилення (СВ)), які були оцінені для дози препарату Актемра^® 8 мг/кг при введенні кожні 4 тижні: площа під кривою «концентрація — час» у рівноважному стані (AUC) дорівнює 38 000 ± 13 000 год•мкг/мл, мінімальна концентрація (C_min) становить 15,9 ± 13,1 мкг/мл, а максимальна (C_max) — 182 ± 50,4 мкг/мл, коефіцієнт накопичення для AUC та C_max були невеликими — 1,32 та 1,09 відповідно. Коефіцієнт накопичення був більшим для C_min (2,49), що було очікуваним через вплив нелінійного кліренсу при більш низьких концентраціях. Рівноважний стан для C_max досягався після першого введення та через 8 і 20 тижнів застосування для AUC та C_min відповідно. AUC, C_min та C_max лікарського засобу Актемра^® зростали зі збільшенням маси тіла пацієнта. При масі тіла ≥ 100 кг прогнозовані середні (± СВ) AUC, C_min та C_max препарату Актемра^® у рівноважному стані становили 50 000 ± 16 800 мкг•год/мл, 24,4 ± 17,5 мкг/мл та 226 ± 50,3 мкг/мл відповідно, що перевищує середні значення експозиції в популяції пацієнтів (тобто пацієнтів з будь-якою масою тіла), зазначені вище. Крива «доза — відповідь» тоцилізумабу згладжується при більш високій експозиції, наслідком чого є менший приріст ефективності з кожним збільшенням концентрації препарату Актемра^® таким чином, що у пацієнтів, які отримували препарат Актемра^® у дозі > 800 мг, не продемонстровано клінічно значущого збільшення ефективності. Тому не рекомендується застосовувати на інфузію дозу препарату Актемра^®, що перевищує 800 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

У пацієнтів з РА центральний об’єм розподілу становив 3,72 л, периферичний об’єм розподілу — 3,35 л, як наслідок, об’єм розподілу в рівноважному стані — 7,07 л.

Виведення

Після внутрішньовенного введення препарат Актемра^® виводиться із системного кровотоку у два етапи. Загальний кліренс препарату Актемра^® залежить від концентрації та є сумою лінійного та нелінійного кліренсу. Лінійний кліренс був розрахований як параметр у популяційному фармакокінетичному аналізі і становить 9,5 мл/год. Нелінійний кліренс, що залежить від концентрації, має найбільше значення при низьких концентраціях препарату Актемра^®. При більш високих концентраціях препарату Актемра^® переважає лінійний кліренс через насичення шляху нелінійного кліренсу.

Період напіввиведення (t_1/2) залежить від концентрації. У рівноважному стані після застосування дози препарату 8 мг/кг кожні 4 тижні ефективний період напіввиведення t_1/2 знижувався паралельно зі зниженням концентрації при інтервалі застосування від 18 до 6 днів.

Лінійність

Фармакокінетичні параметри препарату Актемра^® не змінюються у часі. Більш ніж дозопропорційне збільшення AUC та C_min відзначалося для доз 4 та 8 мг/кг кожні 4 тижні. C_max збільшується прямо пропорційно до збільшення дози. У рівноважному стані розрахункові AUC та C_min були відповідно у 3,2 та 30 раз вищі при дозі 8 мг/кг порівняно з дозою 4 мг/кг.

Підшкірне введення

Фармакокінетичні параметри препарату Актемра^® визначалися за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу бази даних 3552 пацієнтів з РА, які отримували підшкірно ін’єкцію препарату Актемра^® у дозі 162 мг 1 раз на тиждень, 162 мг 1 раз на 2 тижні або 4 чи 8 мг/кг внутрішньовенно кожні 4 тижні протягом 24 тижнів.

Фармакокінетичні параметри препарату Актемра^® не змінюються залежно від часу. Для препарату Актемра^® у дозі 162 мг 1 раз на тиждень прогнозована середня (± СВ) AUC_{1 тиждень}, C_min і C_max у рівноважному стані становили 7970 ± 3432 мкг•год/мл, 43,0 ± 19,8 мкг/мл і 49,8 ± 21,0 мкг/мл відповідно. Коефіцієнти накопичення для AUC, C_min та C_max становили 6,32, 6,30 та 5,27 відповідно. Рівноважний стан для AUC, C_max і C_min був досягнутий після 12 тижнів застосування.

Для препарату Актемра^® у дозі 162 мг 1 раз на 2 тижні прогнозована середня (± СВ) AUC_{2 тижні}, C_min та C_max у рівноважному стані становили 3430 ± 2660 мкг•год/мл, 5,7 ± 6,8 мкг/мл і 13,2 ± 8,8 мкг/мл відповідно. Коефіцієнти накопичення для AUC, C_min та C_max становили 2,67, 6,02 та 2,12 відповідно. Рівноважний стан для AUC і C_min був досягнутий після 12 тижнів і для C_max — після 10 тижнів застосування.

Абсорбція

У пацієнтів з РА після підшкірного введення час до досягнення піка максимальної концентрації в сироватці крові (t_max) становив 2,8 дня. Біодоступність лікарської форми для підшкірного введення становила 79%.

Виведення

При застосуванні препарату у вигляді підшкірної ін’єкції ефективний період напіввиведення (t_1/2) становить до 13 днів при дозуванні 162 мг 1 раз на тиждень у пацієнтів з РА в рівноважному стані.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит (сЮІА)

Підшкірне введення

Фармакокінетика лікарського засобу Актемра^® у пацієнтів із сЮІА визначалася за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав 140 пацієнтів, які отримували лікування препаратом у дозі 8 мг/кг внутрішньовенно кожні 2 тижні (пацієнти з масою тіла ≥ 30 кг), 12 мг/кг внутрішньовенно кожні 2 тижні (пацієнти з масою тіла < 30 кг), 162 мг підшкірно щотижня (пацієнти з масою тіла ≥ 30 кг), 162 мг підшкірно кожні 10 днів або кожні 2 тижні (пацієнти з масою тіла < 30 кг).

Дані щодо експозиції після підшкірного введення препарату пацієнтам із сЮІА віком до 2 років та масою тіла менше 10 кг обмежені.

Мінімальна маса тіла при лікуванні препаратом Актемра^® для підшкірного введення має становити щонайменше 10 кг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Таблиця 1.

Прогнозовані фармакокінетичні параметри (середні ± СВ) у рівноважному стані після підшкірного введення пацієнтам із сЮІА

*τ — 1 тиждень або 2 тижні для двох режимів підшкірного введення.

C_mean — середня концентрація.

Після підшкірного введення приблизно у 90% пацієнтів рівноважний стан досягався до тижня 12 застосування при режимах дозування 162 мг один раз на тиждень та один раз на 2 тижні.

Абсорбція

У пацієнтів із сЮІА після підшкірного введення період напівабсорбції становив близько 2 днів. Біодоступність лікарської форми для підшкірного введення у пацієнтів із сЮІА становила 95%.

Розподіл

У дітей із сЮІА центральний об’єм розподілу становив 1,87 л, периферичний об’єм розподілу — 2,14 л, як наслідок, об’єм розподілу в рівноважному стані — 4,01 л.

Виведення

Загальний кліренс тоцилізумабу залежить від концентрації та є сумою лінійного та нелінійного кліренсу. Лінійний кліренс був розрахований як параметр у популяційному фармакокінетичному аналізі та становив 5,7 мл/год у дітей із сЮІА. Після підшкірного введення ефективний t_1/2 для препарату Актемра^® у пацієнтів із сЮІА у рівноважному стані становив до 14 днів при обох режимах дозування 162 мг один раз на тиждень та один раз на 2 тижні.

Поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит (пЮІА)

Підшкірне введення

Фармакокінетика лікарського засобу Актемра^® у пацієнтів з пЮІА визначалася за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав 237 пацієнтів, які отримували лікування препаратом у дозі 8 мг/кг внутрішньовенно кожні 4 тижні (пацієнти з масою тіла ≥ 30 кг), 10 мг/кг внутрішньовенно кожні 4 тижні (пацієнти з масою тіла < 30 кг), 162 мг підшкірно кожні 2 тижні (пацієнти з масою тіла ≥ 30 кг), 162 мг підшкірно кожні 3 тижні (пацієнти з масою тіла < 30 кг).

Таблиця 2

Прогнозовані фармакокінетичні параметри (середні ± СВ) у рівноважному стані після підшкірного введення пацієнтам з пЮІА

*τ — 2 або 1 тиждень для двох режимів підшкірного введення.

Після внутрішньовенного введення приблизно у 90% пацієнтів рівноважний стан досягався до 12 тижня застосування при дозуванні 10 мг/кг (маса тіла < 30 кг) і до 16 тижня застосування при дозуванні 8 мг/кг (маса тіла ≥ 30 кг). Після підшкірного введення приблизно у 90% пацієнтів рівноважний стан досягався до 12 тижня застосування при обох режимах дозування: по 162 мг кожні 2 тижні або кожні 3 тижні.

Абсорбція

У пацієнтів з пЮІА після підшкірного введення період напівабсорбції становив близько 2 днів, а біодоступність — 96%.

Розподіл

У дітей з пЮІА центральний об’єм розподілу становив 1,97 л, периферичний об’єм розподілу — 2,03 л, як наслідок, об’єм розподілу в рівноважному стані — 4,0 л.

Виведення

Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів з пЮІА продемонстрував, що маса тіла впливає на лінійний кліренс. Таким чином, слід враховувати залежність дози препарату від маси тіла (див. таблицю 2).

Після підшкірного введення пацієнтам з пЮІА ефективний період напіввиведення препарату Актемра^® становить до 10 днів, якщо маса тіла < 30 кг (162 мг підшкірно, 1 раз на 3 тижні), та до 7 днів, якщо маса тіла ≥ 30 кг (162 мг підшкірно, 1 раз на 2 тижні), під час інтервалу застосування у рівноважному стані. Після внутрішньовенного застосування виведення тоцилізумабу із циркуляції відбувається у дві фази. Загальний кліренс тоцилізумабу залежить від концентрації та є сумою лінійного та нелінійного кліренсу. Лінійний кліренс визначався під час популяційного фармакокінетичного аналізу та становив 6,25 мл/год. Нелінійний, залежний від концентрації кліренс відіграє основну роль при низьких концентраціях тоцилізумабу. При більш високих концентраціях препарату Актемра^® переважає лінійний кліренс у зв’язку з насиченням шляху нелінійного кліренсу.

Гігантоклітинний артеріїт (ГКА)

Підшкірне введення

Фармакокінетика препарату Актемра^® у хворих з ГКА була визначена з використанням популяційної фармакокінетичної моделі та набору даних аналізу 149 пацієнтів з ГКА, які отримували 162 мг препарату підшкірно щотижня або 162 мг підшкірно кожні два тижні. Розроблена модель мала таку ж структуру, як і раніше розроблена популяційна фармакокінетична модель, яка базується на даних пацієнтів з РА (див. таблицю 3).

Таблиця 3

Прогнозовані фармакокінетичні параметри середнє ± стандартне відхилення в стаціонарному стані після підшкірного введення дози при ГКА

Стаціонарний профіль після щотижневого введення лікарського засобу Актемра^® був майже рівним, з дуже малими коливаннями між мінімальним і піковим значеннями, тоді як введення кожні два тижні препарату Актемра^® відзначалося значним коливанням концентрації. Приблизно 90% стаціонарного стану (AUCτ ) було досягнуто до тижня 14 при введенні кожні два тижні і до тижня 17 в групі щотижневого застосування.

На підставі поточної фармакокінетичної характеристики, мінімальна концентрація препарату Актемра^® в стаціонарному стані на 50% вища в цій популяції в порівнянні з середніми концентраціями у великому наборі даних популяції з РА. Причина цих відмінностей не відома. Розбіжності фармакокінетики не супроводжуються вираженими розбіжностями у фармакодинамічних параметрах, тому клінічна значимість розбіжностей невідома.

У пацієнтів із ГКА вищий рівень експозиції спостерігався у хворих з меншою масою тіла. У разі застосування режиму дозування 162 мг щотижня стаціонарний стан C_avg був на 51% вищим у пацієнтів з масою тіла менше 60 кг у порівнянні з пацієнтами з масою від 60 до 100 кг. Для режиму дозування 162 мг кожні 2 тижні стаціонарний стан C_avg був на 129% вищим у пацієнтів з масою тіла менше 60 кг у порівнянні з пацієнтами з масою від 60 до 100 кг. Дані щодо пацієнтів більше 100 кг обмежені (n = 7).

Абсорбція

Після підшкірного введення у хворих з ГКА t_½ всмоктування становило близько 4 днів. Біодоступність підшкірної форми препарату становила 0,8. Середні значення T_max становили 3 дні після щотижневої дози препарату Актемра^® і 4,5 дня після застосування тоцилізумабу 1 раз на два тижні.

Розподіл

У хворих з ГКА центральний об’єм розподілу становив 4,09 л, периферичний об’єм розподілу — 3,37 л, в результаті чого об’єм розподілу в стаціонарному стані становив 7,46 л.

Виведення

Загальний кліренс препарату Актемра^® залежить від концентрації і є сумою лінійного і нелінійного кліренсу. Лінійний кліренс оцінювали як параметр у популяційному фармакокінетичному аналізі, він становив 6,7 мл/год у пацієнтів з ГКА.

У хворих з ГКА в стаціонарному стані ефективний t_½ препарату Актемра^® становив 18,3–18,9 дня при застосуванні 162 мг щотижня та 4,2–7,9 дня при застосуванні 162 мг 1 раз на 2 тижні. При високій концентрації в сироватці крові, коли загальний кліренс препарату Актемра^® переважав лінійний кліренс, ефективний t_½ становив приблизно 32 дні за оцінками популяційних параметрів.

Особливі популяції

Пацієнти з порушенням функції нирок: офіційні дослідження фармакокінетики препарату Актемра^® у пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилися. Більшість пацієнтів із РА та ГКА в дослідженнях популяційного фармакокінетичного аналізу мали нормальну функцію нирок або порушення функції нирок легкого ступеня (оціночний кліренс креатиніну на основі формули Кокрофта — Голта), що не впливало на фармакокінетику препарату Актемра^®.

Приблизно третина пацієнтів у дослідженні ГКА мали порушення функції нирок середнього ступеня тяжкості початково (оціночний кліренс креатиніну 30–59 мл/хв). У цих пацієнтів не спостерігалося жодного впливу на експозицію лікарського засобу Актемра^®.

Пацієнти з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості не потребують корекції дози.

Пацієнти з порушенням функції печінки: офіційні дослідження фармакокінетики препарату Актемра^® у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилися.

Стать, раса, вік: популяційний фармакокінетичний аналіз пацієнтів з РА та ГКА показав, що вік, стать і раса не впливають на фармакокінетику препарату Актемра^®.

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу застосування препарату пацієнтам з сЮІА чи пЮІА підтверджують, що лише розмір тіла є незалежною змінною (коваріатою), яка має істотний вплив на фармакокінетику препарату Актемра^®, зокрема на виведення та абсорбцію. Таким чином, слід враховувати таку залежність дози препарату від маси тіла.

Клінічні характеристики.

Показання.

Ревматоїдний артрит

Застосування препарату Актемра^® в комбінації з метотрексатом (МТ) показано для лікування:

• тяжкого, активного і прогресуючого ревматоїдного артриту (РА) у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування метотрексатом;
• ревматоїдного артриту (РА) помірного та тяжкого ступеня у дорослих пацієнтів, у яких спостерігалася неналежна відповідь або непереносимість попередньої терапії одним або більше захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом (ЗМПЗП) або антагоністом фактора некрозу (ФНП) пухлини.

Таким пацієнтам препарат Актемра^® можна призначати у вигляді монотерапії у випадку непереносимості метотрексату або якщо продовжувати лікування метотрексатом недоцільно.

При застосуванні в комбінації з метотрексатом препарат Актемра^® гальмує прогресування деструктивних змін у суглобах, за рентгенологічними даними, та покращує фізичну функцію.

Поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит

Препарат Актемра^® у комбінації з метотрексатом (МТ) показаний для лікування поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту (пЮІА; ревматоїдний фактор — позитивний або негативний та поширений олігоартрит) у пацієнтів віком від 2 років, у яких спостерігалася неналежна відповідь на попередню терапію метотрексатом. У разі непереносимості метотрексату або недоцільності подальшого лікування метотрексатом препарат Актемра^® можна застосовувати як монотерапію.

Гігантоклітинний артеріїт (ГКА)

Препарат Актемра^® показаний для лікування гігантоклітинного артеріїту (ГКА) у дорослих пацієнтів.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Препарат Актемра^® показаний для лікування активного системного ювенільного ідіопатичного артриту (сЮІА) у пацієнтів віком від 1 року, у яких спостерігалася неналежна відповідь на попередню терапію нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) та системними кортикостероїдами. Препарат Актемра^® можна призначати як у вигляді монотерапії (у разі непереносимості МТ або якщо продовження лікування МТ є недоцільним), так і в комбінації з МТ.

Протипоказання.

Гіперчутливість до тоцилізумабу або будь-якого іншого компонента препарату.

Активні, тяжкі інфекції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводилося лише у дорослих пацієнтів.

Одночасне одноразове введення препарату Актемра^® у дозі 10 мг/кг і метотрексату у дозі 10–25 мг 1 раз на тиждень суттєво не впливало на експозицію метотрексату.

Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив будь-якого впливу метотрексату, нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) або кортикостероїдів на кліренс препарату Актемра^® у пацієнтів з РА. У пацієнтів з ГКА не спостерігалося жодного впливу кумуляції дози кортикостероїдів на експозицію лікарського засобу Актемра^®.

Експресія печінкових ферментів CYP450 пригнічується під впливом цитокінів, таких як ІЛ-6, що стимулюють хронічне запалення. Таким чином, при проведенні терапії потужними засобами, які інгібують дію цитокінів (наприклад препаратом Актемра^®), експресія ферментів CYP450 може бути порушена.

У дослідженнях in vitro, проведених на культурі гепатоцитів людини, було показано, що ІЛ-6 спричиняв зниження експресії ферментів CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4. Застосування препарату Актемра^® нормалізує експресію цих ізоферментів.

В дослідженні у пацієнтів з РА концентрація симвастатину (субстрат CYP3A4) через 1 тиждень після одноразового введення тоцилізумабу у пацієнтів з РА знижувалася на 57% до аналогічної або дещо підвищеної концентрації симвастатину у здорових добровольців.

На початку чи при закінченні курсу терапії тоцилізумабом необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою ізоферментів CYP450 3A4, 1A2 чи 2C9 (в індивідуально підібраних дозах наприклад метилпреднізолон, дексаметазон (з можливістю синдрому відміни оральних глюкокортикоїдів), аторвастатин, блокатори кальцієвих каналів, теофілін, варфарин, фенпрокоумон, фенітоїн, циклоспорин чи бензодіазепіни). Для забезпечення терапевтичної дії цих препаратів може виникнути потреба у підвищенні їхньої дози. Через тривалий період напіввиведення (t_1/2) тоцилізумабу його вплив на активність CYP450 ферментів може зберігатись протягом декількох тижнів після припинення терапії.

Особливості застосування.

Препарат Актемра^® для підшкірного введення не призначений для внутрішньовенного введення.

Препарат Актемра^® для підшкірного введення не призначений для застосування дітям із сЮІА з масою тіла менше 10 кг.

Відстеження застосування

Для покращення відстеження біологічних лікарських засобів, назву та номер серії продукту, що вводиться, має бути чітко записано.

Інфекції

У пацієнтів, які отримують імуносупресивні засоби, у тому числі препарат Актемра^®, спостерігалися випадки серйозних інфекцій (іноді з летальним наслідком) (див. розділ «Побічні реакції»). Не слід починати лікування препаратом Актемра^® пацієнтам з активними інфекційними захворюваннями (див. розділ «Протипоказання»). При розвитку серйозних інфекцій терапію препаратом Актемра^® слід припинити до усунення інфекції (див. розділ «Побічні реакції»). Медичним працівникам слід з обережністю призначати препарат Актемра^® пацієнтам із рецидивними або хронічними інфекціями в анамнезі, а також із супутніми захворюваннями, що сприяють розвитку інфекцій (наприклад дивертикуліт, цукровий діабет та інтерстиціальне захворювання легень).

Слід бути особливо пильним з метою своєчасного виявлення серйозних інфекційних захворювань у пацієнтів, які отримують імуномодулюючі засоби, такі як Актемра^®, оскільки симптоми гострого запалення можуть бути стертими через пригнічення реакцій гострої фази. Слід враховувати ефекти тоцилізумабу на С-реактивний білок, нейтрофіли, симптоми інфекцій при оцінці можливості розвитку інфекції у пацієнта. Пацієнтів (включаючи пацієнтів молодшого віку із сЮІА або пЮІА, які можуть бути менш здатними повідомляти про свої симптоми) та батьків/опікунів пацієнтів із сЮІА або пЮІА необхідно проінформувати про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні будь-яких симптомів, що свідчать про появу інфекції, з метою своєчасної діагностики та призначення необхідного лікування.

Туберкульоз

Перед призначенням лікарського засобу Актемра^®, як і при призначенні інших біологічних препаратів, всіх пацієнтів необхідно обстежити на наявність латентного туберкульозу. При виявленні латентного туберкульозу необхідно провести стандартний курс антимікобактеріальної терапії перед початком лікування препаратом Актемра^®. Лікарям слід пам’ятати про ризик хибно негативних результатів туберкулінового шкірного тесту і результатів гамма-інтерферон-туберкулінового аналізу крові, особливо у тяжкохворих пацієнтів і пацієнтів з імунодефіцитом.

Пацієнтів слід проінструктувати, що у разі появи симптомів, які можуть свідчити про розвиток туберкульозної інфекції (зокрема, персистувального кашлю, виснаження/втрати ваги, субфебрильної температури тіла) під час або після терапії препаратом Актемра^®, слід звернутися до лікаря.

Реактивація вірусних інфекцій

При застосуванні біологічних препаратів для лікування РА спостерігалася реактивація вірусних інфекцій (наприклад, гепатиту В). Пацієнти, які мали позитивний результат при скринінговому обстеженні на гепатит, були виключені із клінічних досліджень препарату Актемра^®.

Ускладнення дивертикуліту

У пацієнтів, які одержували лікування препаратом Актемра^®, випадки перфорації дивертикулу як ускладнення дивертикуліту виникали нечасто (див. розділ «Побічні реакції»). Препарат Актемра^® слід застосовувати з обережністю пацієнтам із виразковим ураженням органів кишечнику чи дивертикулітом в анамнезі. Пацієнтів з ознаками, що вказують на можливий ускладнений дивертикуліт (біль у животі, кровотеча та/або незрозумілі зміни ритму дефекації, що супроводжуються підвищенням температури), слід негайно обстежити з метою раннього виявлення дивертикуліту, що може бути асоційований з перфорацією шлунково-кишкового тракту.

Реакції гіперчутливості

При застосуванні препарату Актемра^® спостерігалися серйозні реакції гіперчутливості, включно з анафілаксією (див. розділ «Побічні реакції»). Такі реакції можуть бути більш тяжкими або летальними у пацієнтів, у яких вже відзначалися реакції гіперчутливості під час попереднього лікування препаратом Актемра^®, навіть якщо вони отримували премедикацію стероїдами та антигістамінними засобами. При виникненні анафілактичної реакції або іншої серйозної реакції гіперчутливості введення препарату Актемра^® слід негайно припинити, розпочати належну терапію і відмінити лікування тоцилізумабом назавжди.

Активні захворювання та порушення функції печінки

Терапія препаратом Актемра^®, особливо одночасно з метотрексатом, може бути пов’язана з підвищенням активності печінкових трансаміназ, тому слід з обережністю призначати лікування пацієнтам з активними захворюваннями або порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Гепатотоксичність

Під час лікування препаратом Актемра^® часто повідомлялося про транзиторне або періодичне, легке чи помірне підвищення активності печінкових трансаміназ (див. розділ «Побічні реакції»). Під час застосування потенційно гепатотоксичних препаратів (наприклад метотрексату) у комбінації з препаратом Актемра^® спостерігалося збільшення частоти подібного підвищення ферментів. За наявності клінічних показань необхідно розглянути питання щодо проведення інших досліджень функцій печінки, включаючи визначення рівня білірубіну.

Під час застосування препарату Актемра^® спостерігалися серйозні ураження печінки, індуковані лікарським засобом, включаючи гостру печінкову недостатність, гепатит та жовтяницю (див. розділ «Побічні реакції»). Серйозне ураження печінки виникало через проміжок часу від 2 тижнів до більше ніж 5 років після початку лікування препаратом Актемра^®. Повідомлялося про випадки печінкової недостатності, що призвела до необхідності трансплантації печінки. Пацієнтам слід порадити негайно звернутися за медичною допомогою при виникненні симптомів ураження печінки.

Слід обережно підходити до вирішення питання про початок лікування препаратом Актемра^® пацієнтів із показником аланінамінотрансфераза (АЛТ) або аспартатамінотрансфераза (АСТ), який перевищує верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 1,5 разу. Терапія не рекомендується при показнику АЛТ або АСТ, що перевищує ВМН більш ніж у 5 разів.

У хворих з РА, ГКА, поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом та системним ювенільним ідіопатичним артритом необхідно перевіряти рівні АЛТ і АСТ кожні 4–8 тижнів протягом перших 6 місяців лікування з наступним проведенням контролю кожні 12 тижнів. Рекомендації щодо дозування, зокрема відміни препарату Актемра^® залежно від активності печінкових трансаміназ наведені у розділі «Спосіб застосування та дози». При підвищенні рівнів АЛТ або АСТ у 3–5 разів вище ВМН лікування препаратом слід перервати.

У пацієнтів з сЮІА або пЮІА під час другого введення препарату і надалі слід контролювати рівні АЛТ та АСТ відповідно до належної клінічної практики (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Відхилення з боку крові

Після лікування тоцилізумабом у дозі 8 мг/кг у комбінації з метотрексатом відзначалося зменшення числа нейтрофілів та тромбоцитів (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів, які раніше отримували лікування антагоністами фактора некрозу пухлини, може бути підвищений ризик розвитку нейтропенії.

Для пацієнтів з абсолютним числом нейтрофілів (АЧН) нижче 2 × 10⁹/л, які раніше не отримували лікування препаратом Актемра^®, розпочинати лікування препаратом не рекомендується. Слід виявляти обережність при розгляді питання щодо початку лікування препаратом Актемра^® пацієнтів із низьким рівнем тромбоцитів (тобто при кількості тромбоцитів нижче 100 × 10³/мкл). Не рекомендується продовжувати лікування пацієнтів з АЧН < 0,5 × 10⁹/л чи кількістю тромбоцитів < 50 × 10³/мкл.

Тяжка нейтропенія може бути пов’язана зі збільшенням ризику виникнення серйозних інфекційних захворювань, хоча за даними клінічних досліджень, в яких вивчався препарат Актемра^®, не було встановлено чіткого зв’язку між зниженням кількості нейтрофілів та випадками розвитку серйозних інфекційних захворювань.

У пацієнтів з РА та ГКА кількість нейтрофілів та тромбоцитів слід перевіряти кожні 4–8 тижнів з моменту початку лікування препаратом Актемра^® і надалі — відповідно до стандартної клінічної практики. Рекомендації щодо корекції дози, виходячи з рівня АЧН та кількості тромбоцитів, див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

У пацієнтів з сЮІА або пЮІА під час другого застосування препарату і надалі слід контролювати число нейтрофілів та тромбоцитів відповідно до належної клінічної практики (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Зміна показників ліпідного обміну

Спостерігалося підвищення показників ліпідного обміну (включаючи загальний холестерин, ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ), тригліцериди) (див. розділ «Побічні реакції») у пацієнтів, які одержували лікування препаратом Актемра^®. У більшості пацієнтів не відзначалося підвищення індексу атерогенності, а підвищені рівні загального холестерину відповідали на застосування гіполіпідемічних препаратів.

У всіх хворих необхідно оцінювати показники ліпідного обміну через 4–8 тижнів після початку терапії лікарським засобом Актемра^®. При веденні пацієнтів необхідно керуватися національними рекомендаціями з лікування гіперліпідемії.

Неврологічні розлади

Лікарям слід виявляти особливу пильність з метою раннього виявлення симптомів, які, можливо, вказують на розвиток демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи. На цей час здатність препарату Актемра^® спричиняти демієлінізуючі захворювання центральної нервової системи не відома.

Злоякісні новоутворення

У пацієнтів з ревматоїдним артритом ризик виникнення злоякісних новоутворень підвищується. Застосування імуномодулюючих лікарських засобів підвищує ризик злоякісних новоутворень.

Вакцинація

Не слід проводити імунізацію живими та живими ослабленими вакцинами одночасно з лікуванням препаратом Актемра^®, оскільки безпека подібного поєднання не встановлена.

У відкритому рандомізованому дослідженні дорослі пацієнти з РА, які отримували препарат Актемра^® разом з метотрексатом, після вакцинації 23-валентною пневмококовою полісахаридною та протитуберкульозною вакциною змогли продемонструвати ефективну реакцію-відповідь, що була порівнянною з такою у пацієнтів, які приймали лише метотрексат. Рекомендується, щоб до початку лікування препаратом Актемра^® усім пацієнтам, особливо дітям та пацієнтам літнього віку, була проведена вакцинація згідно з діючим національним календарем щеплень. Слід дотримуватися інтервалу (згідно з діючими рекомендаціями з імунізації пацієнтів, які отримують лікування імуносупресивними засобами) між імунізацією живими вакцинами і початком терапії препаратом Актемра^®.

Ризик виникнення розладів з боку серцево-судинної системи

Пацієнти з ревматоїдним артритом, при наявності факторів ризику (наприклад, артеріальної гіпертензії, гіперліпідемії), мають підвищений ризик виникнення розладів з боку серцево-судинної системи, що піддаються лікуванню в рамках звичайного стандартного лікування.

Комбіноване застосування з антагоністами фактора некрозу пухлини

Досвід одночасного застосування препарату Актемра^® й антагоністів фактора некрозу пухлини або будь-яких інших біологічних препаратів для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом відсутній. Не рекомендується одночасно застосовувати лікарський засіб Актемра^® з іншими біологічними препаратами.

ГКA

Монотерапію препаратом Актемра^® не слід застосовувати для лікування гострих рецидивів, оскільки ефективність в цих умовах не було встановлено. Глюкокортикоїди слід призначати відповідно до медичної оцінки та практичних рекомендацій.

сЮІА

Синдром активації макрофагів (САМ) є серйозним, загрозливим для життя станом, який може розвиватися у пацієнтів із сЮІА. У клінічних дослідженнях дія препарату Актемра^® не вивчалася у пацієнтів у період виникнення САМ.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними методами контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після його закінчення.

Вагітність

Відсутні відповідні дані щодо застосування препарату Актемра^® вагітним жінкам. Дослідження на тваринах виявили підвищений ризик спонтанних викиднів/загибелі ембріона/плода при введенні препарату у високих дозах. Потенційний ризик для людей невідомий.

Не слід застосовувати препарат Актемра^® протягом вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає тоцилізумаб у грудне молоко людини. Проникнення препарату Актемра^® у грудне молоко тварин не досліджувалося. Рішення щодо продовження/припинення годування груддю чи продовження/припинення лікування препаратом Актемра^® слід приймати, виходячи з оцінки користі грудного вигодовування для дитини та користі проведення лікування препаратом Актемра^® для жінки.

Фертильність

Наявні доклінічні дані свідчать про відсутність впливу на фертильність під час лікування препаратом Актемра^®.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Актемра^® має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції», запаморочення).

Спосіб застосування та дози.

Тоцилізумаб у лікарській формі для підшкірного застосування вводиться за допомогою попередньо наповненого шприца зі встановленим пристроєм безпеки голки.

Лікування слід розпочинати медичним працівникам, які мають досвід діагностики та лікування ревматоїдного артриту (РА), поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту (пЮІА), системного ювенільного ідіопатичного артриту (сЮІА) та/або гігантоклітинного артеріїту (ГКА). Першу ін’єкцію слід робити під наглядом кваліфікованого медичного працівника. Пацієнт або батьки/опікун можуть самостійно виконувати ін’єкцію препарату Актемра^®, тільки якщо лікар визначить, що це доцільно, а пацієнт або батьки/опікун погоджуються з необхідністю подальшого медичного спостереження та пройде(уть) навчання з належної техніки ін’єкції.

Пацієнтам, яких переводять із внутрішньовенної терапії тоцилізумабом на підшкірне введення, першу підшкірну дозу препарату слід вводити замість наступної запланованої внутрішньовенної дози під наглядом кваліфікованого медичного працівника.

Усім пацієнтам, яких лікують препаратом Актемра^®, потрібно надати пам’ятку для пацієнта. Потрібно оцінити можливість застосування препарату для підшкірного введення пацієнтом або батьками/опікуном в домашніх умовах та проінструктувати їх щодо необхідності інформування медичних працівників у разі виникнення симптомів алергічної реакції. У разі появи симптомів серйозних алергічних реакцій пацієнту слід негайно звернутися до медичного закладу (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування ревматоїдного артриту.

Рекомендована доза для лікування ревматоїдного артриту — 162 мг 1 раз на тиждень у вигляді підшкірної ін’єкції.

Дані щодо переведення пацієнта із застосування препарату Актемра^® у лікарській формі для внутрішньовенного введення на лікарську форму для підшкірного введення у фіксованій дозі обмежені. Потрібно дотримуватись інтервалу застосування 1 тиждень.

При переведенні пацієнта із застосування препарату у вигляді внутрішньовенної ін’єкції на підшкірну першу дозу при підшкірному застосуванні слід вводити замість наступної внутрішньовенної дози під наглядом кваліфікованих медичних працівників.

Лікування гігантоклітинного артеріїту.

Рекомендована доза для лікування гігантоклітинного артеріїту — 162 мг один раз на тиждень підшкірно у поєднанні зі скороченням курсу глюкокортикоїдів. Лікарський засіб Актемра^® у режимі монотерапії можна використовувати після припинення застосування глюкокортикоїдів.

Монотерапію препаратом Актемра^® не слід застосовувати для лікування гострих рецидивів (див. розділ «Особливості застосування»).

З огляду на хронічну природу ГКА при тривалості лікування понад 52 тижні слід враховувати активність захворювання, поради лікаря та вибір пацієнта.

Лікування ревматоїдного артриту та гігантоклітинного артеріїту.

Корекція дози при зміні лабораторних показників (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 4

Підвищення активності печінкових ферментів

Низьке абсолютне число нейтрофілів (АЧН)

Розпочинати лікування препаратом Актемра^® пацієнтам, які раніше не проходили лікування цим препаратом, при АЧН менше 2 × 10⁹/л не рекомендується.

Низьке число тромбоцитів

Лікування ревматоїдного артриту та гігантоклітинного артеріїту.

Пропущений прийом дози

Якщо пацієнт пропустив прийом дози препарату Актемра^® (у вигляді підшкірної ін’єкції у дозуванні 1 раз на тиждень протягом 7 днів планового прийому), йому слід прийняти пропущену дозу на наступний запланований день. Якщо пацієнт пропустив прийом дози препарату Актемра^® (у вигляді підшкірної ін’єкції у дозуванні 1 раз на 2 тижні протягом 7 днів планового прийому), йому слід прийняти пропущену дозу негайно, а чергову дозу — на наступний запланований день.

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку

Корекція дозування не потрібна пацієнтам літнього віку (>65 років).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Корекція дозування не потрібна пацієнтам з порушенням функції нирок легкого чи помірного ступеня. Застосування препарату Актемра^® пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня не вивчалося. Необхідно ретельно контролювати функцію нирок у таких пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Застосування препарату Актемра^® пацієнтам з порушенням функції печінки не досліджувалося, тому неможливо надати рекомендації з дозування.

Діти

Ефективність та безпека застосування лікарського засобу Актемра^® у лікарській формі для підшкірного введення дітям від народження до 1 року не встановлені. Дані відсутні.

Зміна дози препарату повинна ґрунтуватися тільки на стійкій зміні маси тіла пацієнта з часом. Лікарський засіб Актемра^® можна застосовувати як монотерапію або у комбінації з МТ.

Пацієнти із сЮІА

Рекомендована доза для пацієнтів віком від 1 року становить 162 мг один раз на тиждень підшкірно при масі тіла ≥ 30 кг або 162 мг один раз на 2 тижні підшкірно при масі тіла < 30 кг.

При лікуванні препаратом Актемра^® для підшкірного введення мінімальна маса тіла пацієнта має становити щонайменше 10 кг.

Пацієнти із пЮІА

Рекомендована доза препарату пацієнтам віком від 2 років становить 162 мг підшкірно один раз на 2 тижні, якщо маса тіла пацієнта ≥ 30 кг, та 162 мг підшкірно один раз на 3 тижні, якщо маса тіла < 30 кг.

Корекція дози при зміні лабораторних показників (сЮІА та пЮІА)

У разі необхідності дозування метотрексату та/або інших супутніх лікарських засобів слід змінити або припинити застосування, а також призупинити застосування тоцилізумабу до завершення оцінки клінічної ситуації. Оскільки є багато супутніх захворювань, які можуть впливати на лабораторні показники пацієнтів із сЮІА або пЮІА, рішення про припинення застосування тоцилізумабу у зв’язку зі зміною лабораторних показників повинно ґрунтуватися на медичний оцінці для кожного пацієнта індивідуально.

Підвищення активності печінкових ферментів

Низьке абсолютне число нейтрофілів (АЧН)

Низьке число тромбоцитів

Зменшення частоти застосування тоцилізумабу внаслідок зміни лабораторних показників у пацієнтів з сЮІА або пЮІА не досліджувалося.

Для дітей з іншими захворюваннями, ніж сЮІА або пЮІА, безпека та ефективність лікарської форми препарату Актемра^® для підшкірного введення не встановлені.

Наявні дані щодо застосування лікарської форми для внутрішньовенного введення свідчать, що впродовж 12 тижнів після початку лікування препаратом Актемра^® спостерігалося клінічне поліпшення. Якщо у пацієнта відсутнє поліпшення впродовж цього часового проміжку, слід ретельно переглянути доцільність продовження терапії.

Пропущений прийом дози

Якщо пацієнт із сЮІА не отримав щотижневої підшкірної ін’єкції препарату Актемра^® впродовж 7 днів від запланованого дня ін’єкції, йому слід ввести пропущену дозу наступного запланованого дня. Якщо пацієнт пропустив прийом дози препарату Актемра^® у вигляді підшкірної ін’єкції у дозуванні 1 раз на 2 тижні протягом 7 днів планового прийому, йому слід прийняти пропущену дозу негайно, а чергову дозу — на наступний запланований день.

У разі пропуску пацієнтом з пЮІА підшкірної ін’єкції лікарського засобу Актемра^® впродовж 7 днів від запланованого дня ін’єкції, йому слід зробити ін’єкцію, як тільки він про це згадає, та зробити наступну ін’єкцію, як було заплановано. Якщо пацієнт пропустив підшкірну ін’єкцію препарату Актемра^® протягом більше ніж 7 днів від запланованої ін’єкції або не впевнений, коли необхідно виконувати ін’єкцію препарату Актемра^®, слід звернутися до лікаря або фармацевта.

Спосіб застосування

Препарат Актемра^® вводять шляхом ін’єкції під шкіру (підшкірно).

Після належного тренування щодо техніки ін’єкційного введення пацієнти можуть самостійно вводити препарат Актемра^®, у разі якщо їхній лікар вирішив, що це доцільно. Повний вміст попередньо наповненого шприца (0,9 мл) слід вводити шляхом підшкірної ін’єкції. Рекомендовані місця для ін’єкцій (передня частина живота, передня частина стегна або плеча) слід змінювати і ніколи не вводити препарат в бородавки, шрами або болючу, з синцями, почервонінням, затвердінням чи пошкодженнями ділянку шкіри.

Препарат Актемра^® постачають в попередньо наповненому шприці для одноразового використання зі встановленим пристроєм безпеки голки. Діставши з холодильника препарат слід застосувати протягом 8 годин. Після першого розкриття упаковки зберігати при температурі не вище 30 °C.

Діставши попередньо наповнений шприц з холодильника, його слід довести до кімнатної температури (від 18 °С до 28 °С), очікуючи від 25 до 30 хвилин, перед ін’єкцією препарату Актемра^®. Не слід струшувати попередньо наповнений шприц. Після зняття ковпачка ін’єкцію слід розпочати протягом 5 хвилин з метою уникнення випаровування препарату та блокування голки. Якщо після введення голки ви не можете натиснути на поршень, попередньо наповнений шприц слід утилізувати в контейнер, стійкий до проколювання, та застосувати новий попередньо наповнений шприц.

Не можна застосовувати препарат, якщо розчин непрозорий, містить часточки чи змінив колір або виявлені ознаки ушкодження будь-якої частини попередньо наповненого шприца.

Невикористаний лікарський засіб або відходи після його застосування слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти.

Ефективність та безпека застосування препарату Актемра^® у лікарській формі для підшкірного введення дітям від народження до 1 року не встановлені. Дані відсутні.

Передозування.

Дані про передозування лікарського засобу Актемра^® обмежені. При одному випадковому передозуванні при внутрішньовенному введенні препарату у дозі 40 мг/кг одноразово у пацієнта з множинною мієломою не було відзначено небажаних реакцій.

Не відзначалося також серйозних небажаних реакцій у здорових добровольців, які отримували одноразово препарат Актемра^® у дозі до 28 мг/кг, хоча спостерігалася дозолімітувальна нейтропенія.

Побічні реакції.

Коротка характеристика профілю безпеки

Профіль безпеки складається з даних 4510 хворих, які отримували препарат Актемра^® у клінічних дослідженнях; більшість із цих хворих брали участь у дослідженнях РА у дорослих (n = 4009), а решта — у дослідженнях ГКА (n = 149), поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту (пЮІА) (n = 240) та системного ювенільного ідіопатичного артриту (сЮІА) (n = 112). Профіль безпеки препарату Актемра^® за цими показаннями залишається подібним та недиференційованим.

Побічними реакціями на препарат, про які повідомлялося найчастіше, були: інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, головний біль, артеріальна гіпертензія та підвищений рівень АЛТ.

Найбільш серйозними побічними реакціями були: інфекції, ускладнення дивертикуліту та реакції гіперчутливості.

Зведені дані щодо побічних реакцій

Зведені дані щодо побічних реакцій з клінічних випробувань та/або післяреєстраційного досвіду застосування препарату, спонтанних повідомлень, наукової літератури та неінтервенційних досліджень, наведені нижче з використанням медичного словника для регуляторної діяльності (MedDRA), за класами систем органів та частотою виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 і <1/10), нечасто (≥1/1000 і <1/100), рідко поширені (≥1/10000 і <1/1000) або дуже рідко поширені (<1/10000). У кожній групі за частотою виникнення побічні реакції представлені у порядку зменшення їхньої серйозності.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи: часто — лейкопенія, нейтропенія, гіпофібриногенемія.

Розлади з боку ендокринної системи: нечасто — гіпотиреоз.

Розлади з боку органів зору: часто — кон’юнктивіт.

Розлади з боку травної системи: часто — виразки ротової порожнини, гастрит, біль у животі; нечасто — стоматит, виразка шлунка.

Загальні розлади та стан місця введення: дуже часто — реакції у місці ін’єкції, часто — периферичні набряки, реакції гіперчутливості.

Розлади з боку гепатобіліарної системи: рідко поширені — ураження печінки, індуковані лікарським засобом, гепатит, жовтяниця; дуже рідко поширені — печінкова недостатність.

З боку імунної системи: анафілаксія (летальна).^1,2,3

Інфекції та інвазії: дуже часто – інфекції верхніх дихальних шляхів; часто — флегмони, пневмонія, інфекції, спричинені Herpes simplex та Herpes zoster; нечасто – дивертикуліт.

Дослідження: часто — підвищення рівня печінкових трансаміназ, збільшення маси тіла, підвищення рівня загального білірубіну^*.

Розлади обміну речовин, метаболізму: дуже часто — гіперхолестеринемія^*; нечасто — гіпертригліцеридемія.

Розлади з боку нервової системи: часто — головний біль, запаморочення.

Розлади з боку нирок та сечовивідної системи: нечасто — нефролітіаз.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто — кашель, задишка.

Розлади з боку шкіри і підшкірної клітковини: часто — висипання, свербіж, кропив’янка; рідко поширені — синдром Стівенса — Джонсона.³

Розлади з боку судин: часто — артеріальна гіпертензія.

^*Включає підвищення при лабораторному моніторингу (див. нижче).

¹Див. розділ «Протипоказання».

²Див. розділ «Особливості застосування».

³Ця побічна реакція була виявлена під час післяреєстраційного спостереження, однак не спостерігалася в контрольованих клінічних дослідженнях.

Категорія частоти була оцінена як верхня межа 95% довірчого інтервалу, розрахованого на основі загальної кількості пацієнтів, які отримували тоцилізумаб в клінічних дослідженнях.

Лікування РА

Внутрішньовенне введення

Безпека лікарського засобу Актемра^® досліджувалася у 5 подвійно сліпих контрольованих дослідженнях фази III та протягом періодів їх продовження.

Усі контрольні популяції включали всіх пацієнтів з подвійно сліпих періодів кожного базового дослідження від рандомізації до першої зміни схеми дозування або до досягнення дворічного періоду перебування в дослідженні. Контрольний період в 4 з цих досліджень становив 6 місяців та в 1 дослідженні — до 2 років. У подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях 774 пацієнти отримували лікування препаратом Актемра^® в дозі 4 мг/кг маси тіла у комбінації з метотрексатом, 1870 пацієнтів отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг маси тіла у комбінації з метотрексатом/ іншими захворювання-модифікуючими протизапальними препаратами та 288 пацієнтів отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг маси тіла як монотерапію.

Загальна популяція включала всіх пацієнтів, які отримали щонайменше одну дозу препарату Актемра^® під час подвійно сліпого плацебо-контрольованого періоду або під час відкритого, подовженого періоду досліджень. 3577 з 4009 пацієнтів отримували лікування протягом щонайменше 6 місяців, 3296 пацієнтів — протягом щонайменше 1 року, 2806 пацієнтів — протягом щонайменше 2 років та 1222 — протягом 3 років.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції

За даними 6-місячних контрольованих досліджень частота інфекцій при введенні препарату Актемра^® в дозі 8 мг/кг в комбінації із ЗМПЗП становила 127 випадків на 100 пацієнто-років порівняно з 112 випадками на 100 пацієнто-років в групі пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації із ЗМПЗП. В популяції з довготривалою експозицією загальна частота інфекцій при застосуванні препарату Актемра^® становила 108 на 100 пацієнто-років експозиції.

За даними 6-місячних контрольованих клінічних досліджень частота серйозних інфекцій в групі пацієнтів, які отримували препарат Актемра^® у дозі 8 мг/кг у комбінації з ЗМПЗП, становила 5,3 випадку на 100 пацієнто-років експозиції порівняно з 3,9 випадку на 100 пацієнто-років експозиції в групі пацієнтів, які отримували плацебо у комбінації із ЗМПЗП. У дослідженні монотерапії частота серйозних інфекцій становила 3,6 випадку на 100 пацієнто-років експозиції у групі препарату Актемра^® порівняно з групою метотрексату (1,5 випадку на 100 пацієнто-років експозиції).

У популяції усіх експозицій загальна частота серйозних інфекцій становила 4,7 на 100 пацієнто-років. Були зареєстровані серйозні інфекційні захворювання, деякі з летальним наслідком, які включали пневмонію, флегмони, оперізувальний лишай, гастроентерити, дивертикуліти, сепсис, бактеріальні артрити. Повідомлялися випадки виникненння опортуністичних інфекцій.

Інтерстиціальна хвороба легень

Порушення функції легень може підвищувати ризик розвитку інфекцій. Існують постмаркетингові повідомлення про інтерстиціальну хворобу легень (включаючи пневмоніт та легеневий фіброз), деякі з таких повідомлень мали летальні наслідки.

Перфорації шлунково-кишкового тракту

Під час проведення 6-місячних контрольованих досліджень у групі пацієнтів, які отримували лікування препаратом Актемра^®, загальна частота перфорації шлунково-кишкового тракту становила 0,26 на 100 пацієнто-років. У популяції довготривалої експозиції загальна частота перфорації шлунково-кишкового тракту становила 0,28 на 100 пацієнто-років. В основному, випадки перфорації шлунково-кишкового тракту на фоні прийому препарату Актемра^® були ускладненням дивертикуліту і включали розлитий гнійний перитоніт, перфорацію нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, фістулу та абсцес.

Інфузійні реакції

Під час проведення 6-місячних контрольованих досліджень, побічні реакції, пов’язані з введенням препарату (окремі реакції, що виникають під час введення препарату чи протягом 24 годин після введення), були виявлені у 6,9% пацієнтів, які отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг в комбінації з ЗМПЗП, та у 5,1% пацієнтів, які отримували плацебо разом з ЗМПЗП. Небажаними реакціями, які відзначалися під час введення препарату, в основному були епізоди підвищення артеріального тиску. Побічними реакціями, що спостерігалися протягом 24 годин після закінчення введення препарату, були головний біль та реакції з боку шкіри (висипання, кропив’янка). Ці реакції не призводили до обмеження терапії.

Частота анафілактичних реакцій (у 6 з 3778 пацієнтів, 0,2%) була в декілька разів вищою у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 4 мг/кг, ніж у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 8 мг/кг. У контрольованих і відкритих клінічних дослідженнях клінічно значимі реакції гіперчутливості, зумовлені введенням лікарського засобу Актемра^®, які вимагали припинення лікування, спостерігалися у 13 з 3778 пацієнтів (0,3%). Зазвичай, вказані реакції спостерігалися в період між другою та п’ятою інфузією тоцилізумабу (див. розділ «Особливості застосування»). Анафілаксія з летальним наслідком зафіксована після реєстрації препарату під час лікування препаратом Актемра^® для внутрішньовенного введення (див. розділ «Особливості застосування»).

Імуногенність

Загалом 2876 пацієнтів були обстежені на наявність антитіл до препарату Актемра^® у 6-місячних контрольованих дослідженнях. У 6 (1,6%) із 46 пацієнтів, у яких були виявлені антитіла до препарату Актемра^®, це асоціювалося з медично значущими реакціями гіперчутливості, які призвели до повної остаточної відміни лікування у 5 пацієнтів. У 30 пацієнтів (1,1%) були виявлені нейтралізуючі антитіла.

Зміни з боку лабораторних показників

Нейтрофіли

У 6-місячних контрольованих дослідженнях зменшення числа нейтрофілів нижче 1 × 10⁹/л було відзначено у 3,4% пацієнтів, яким препарат Актемра^® застосовували у дозі 8 мг/кг у комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, у порівнянні з менш ніж 0,1% пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації із ЗМПЗП. Приблизно у половині випадків зниження АЧН нижче 1 × 10⁹/л відбулося протягом 8 тижнів після початку лікування. Зменшення числа нейтрофілів нижче 0,5 × 10⁹/л відзначалося у 0,3% пацієнтів, які отримували препарат Актемра^® у дозі 8 мг/кг в комбінації з ЗМПЗП. Повідомлялося про розвиток інфекцій з нейтропенією.

Протягом подвійного сліпого контрольованого періоду досліджень з довготривалою експозицією картина і частота зниження числа нейтрофілів відповідала результатам, зареєстрованим у 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.

Тромбоцити

У 6-місячних контрольованих дослідженнях зниження числа тромбоцитів нижче 100 × 10³/мкл спостерігалося у 1,7% пацієнтів, які отримували препарат Актемра^® у дозі 8 мг/кг в комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, у порівнянні з менш ніж 1% пацієнтів, які отримували плацебо у комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. Ці зміни не супроводжувалися розвитком епізодів кровотеч.

Протягом подвійного сліпого контрольованого періоду досліджень з довготривалою експозицією картина і частота зниження числа тромбоцитів відповідала результатам, зареєстрованим у 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.

Дуже рідко повідомлялося про панцитопенію, що відзначалася в постмаркетинговий період.

Підвищення активності печінкових трансаміназ

У ході 6-місячних контрольованих клінічних досліджень транзиторне підвищення активності АЛТ/АСТ (перевищення ВМН більш ніж у 3 рази) спостерігалося у 2,1% пацієнтів, які отримували препарат Актемра^® у дозі 8 мг/кг, і у 4,9% пацієнтів, які отримували метотрексат. Ці зміни виникли у 6,5% пацієнтів, які отримували препарат Актемра^® у дозі 8 мг/кг у комбінації з ЗМПЗП, і у 1,5% пацієнтів, які отримували плацебо у комбінації з ЗМПЗП.

Додавання до монотерапії препаратом Актемра^® препаратів, що мають потенційно гепатотоксичну дію (наприклад, метотрексату), призводило до збільшення частоти випадків підвищення активності трансаміназ. Підвищення активності АЛТ/АСТ, яке перевищує ВМН більш ніж у 5 разів, спостерігалося у 0,7% пацієнтів, які отримували монотерапію тоцилізумабом, і у 1,4% пацієнтів, які отримували тоцилізумаб у комбінації з ЗМПЗП. При цьому у більшості пацієнтів терапію тоцилізумабом припинили назавжди. Протягом подвійно сліпого контрольованого періоду, при рутинному лабораторному моніторингу, частота підвищення рівня непрямого білірубіну вище верхньої границі норми, який визначався як рутинний лабораторний параметр, у пацієнтів, які отримували препарат Актемра^® у дозі 8 мг/кг у комбінації із ЗМПЗП, становила 6,2%. Загалом, у 5,8% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня непрямого білірубіну від 1 до 2 разів вище верхньої границі норми та у 0,4% — більш ніж у 2 рази вище ВМН.

Протягом подвійного сліпого контрольованого періоду досліджень з довготривалою експозицією характер і частота підвищення рівня АЛТ/АСТ відповідала результатам, зареєстрованим у 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.

Зміна показників ліпідного обміну

Протягом рутинного лабораторного моніторингу у 6-місячних контрольованих дослідженнях часто спостерігалося підвищення показників ліпідного обміну (загального холестерину, тригліцеридів, ЛПНЩ та/або ЛПВЩ). При рутинному лабораторному моніторингу в клінічних дослідженнях стійке підвищення показника загального холестерину ≥ 6,2 ммоль/л спостерігалося у 24% пацієнтів, а стійке підвищення показника ЛПНЩ ≥ 4,1 ммоль/л — у 15% пацієнтів, які отримували препарат Актемра^®. Підвищення рівня показників ліпідного обміну ефективно коригувалося гіполіпідемічними препаратами.

Протягом подвійного сліпого контрольованого періоду досліджень з довготривалою експозицією характер і частота підвищення рівня показників ліпідного обміну відповідала результатам, зареєстрованим у 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.

Злоякісні новоутворення

Клінічних даних недостатньо для оцінки можливості розвитку злоякісних новоутворень після застосування тоцилізумабу. Довгострокова оцінка безпеки застосування препарату триває.

Реакції з боку шкіри

Про випадки синдрому Стівенса — Джонсона в постмаркетинговий період повідомлялося рідко.

Підшкірне введення

Лікування РА

Безпека застосування лікарського засобу Актемра^® у вигляді підшкірної ін’єкції пацієнтам з ревматоїдним артритом вивчалась у подвійно сліпому, контрольованому, багатоцентровому дослідженні ПШ-І. ПШ-І — це дослідження, у якому ефективність та безпеку застосування препарату Актемра^® у дозі 162 мг 1 раз на тиждень порівнювали із внутрішньовенним введенням у дозі 8 мг/кг у 1262 пацієнтів з ревматоїдним артритом. Усі пацієнти отримували базову терапію у вигляді небіологічних захворювання-модифікуючих протизапальних препаратів. Безпека й імуногенність препарату Актемра^® при підшкірному введенні відповідала відомому профілю безпеки тоцилізумабу при внутрішньовенному введенні, і ніяких нових або неочікуваних небажаних реакцій не спостерігалося. Більш висока частота реакцій у місці ін’єкції спостерігалася у групі з підшкірним застосуванням, ніж у групі з внутрішньовенним застосуванням, в якій вводилося підшкірно плацебо.

Реакції у місці ін’єкції

У ході 6-місячного контрольованого періоду дослідження ПШ-I частота реакцій у місці ін’єкції становила 10,1% (64/631) і 2,4% (15/631) для тоцилізумабу у вигляді підшкірної ін’єкції з дозуванням 1 раз у тиждень та плацебо у вигляді підшкірної ін’єкції (група з внутрішньовенним введенням) відповідно. Ці реакції у місці ін’єкції (включаючи еритему, свербіж, біль та гематому) були від легкого до помірного ступеня тяжкості. Більшість з них були оборотними без будь-якого лікування і не потребували відміни препарату.

Імуногенність

У клінічному дослідженні ПШ-I загалом 625 пацієнтів, які отримували препарат Актемра^® у дозуванні 162 мг 1 раз на тиждень, були обстежені протягом 6-місячного контрольованого періоду на наявність антитіл до лікарського засобу Актемра^®. У п’ятьох пацієнтів (0,8%) були виявлені антитіла до препарату Актемра^®; у кожного з них продукувалися нейтралізуючі антитіла до препарату Актемра^®. У одного з пацієнтів було виявлено позитивний результат на ізотип IgE (0,2%).

У клінічному дослідженні ПШ-II загалом 434 пацієнти, які отримували препарат Актемра^® у дозуванні 162 мг 1 раз на 2 тижні, перевірялися протягом 6-місячного контрольованого періоду на наявність антитіл до препарату Актемра^®. У сімох пацієнтів (1,6%) було виявлено антитіла до препарату Актемра^®, у шістьох з них (1,4%) продукувалися нейтралізуючі антитіла до препарату Актемра^®. У чотирьох з пацієнтів був виявлений позитивний результат на ізотип IgE (0,9%).

Не спостерігалося кореляції між продукуванням антитіл та клінічною відповіддю або небажаними реакціями.

Гематологічні порушення

Нейтрофіли

Протягом рутинного лабораторного моніторингу в 6-місячному контрольованому дослідженні тоцилізумабу ПШ-І зменшення числа нейтрофілів нижче 1 × 10⁹/л спостерігалося у 2,9% пацієнтів, яким препарат вводили підшкірно 1 раз на тиждень.

Не спостерігалося чіткого взаємозв’язку між зменшенням нейтрофілів нижче 1 × 10⁹/л і виникненням серйозних інфекцій.

Тромбоцити

Протягом рутинного лабораторного моніторингу в 6-місячному контрольованому дослідженні ПШ-І препарату Актемра^® у жодного з пацієнтів, яким препарат вводили підшкірно 1 раз на тиждень, не відзначалося зменшення кількості тромбоцитів ≤ 50 × 10³/мкл.

Підвищення активності печінкових трансаміназ

Протягом рутинного лабораторного моніторингу в 6-місячному контрольованому дослідженні препарату Актемра^® ПШ-І підвищення активності АЛТ або АСТ ≥ 3 × ВМН спостерігалося у 6,5% та 1,4% пацієнтів відповідно, з введенням препарату підшкірно 1 раз на тиждень.

Зміни показників ліпідного обміну

Протягом рутинного лабораторного моніторингу в 6-місячному контрольованому дослідженні препарату Актемра^® ПШ-І у 19% пацієнтів відзначалося стійке підвищення загального холестерину > 6,2 ммоль/л (240 мг/дл), а стійке підвищення показника ЛПНЩ до ≥ 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) — у 9% пацієнтів, яким препарат вводили підшкірно 1 раз на тиждень.

Підшкірне введення

Лікування сЮІА

Профіль безпеки препарату Актемра^® для підшкірного введення вивчався у 51 дитини із сЮІА (віком від 1 до 17 років). Загалом у пацієнтів із сЮІА побічні реакції за типами були подібними до тих, які спостерігалися у пацієнтів з РА (див. вище розділ «Побічні реакції»).

Інфекції

Частота інфекцій у пацієнтів із сЮІА, які отримували лікування препаратом Актемра^® для підшкірного введення, була порівнянною з такою у пацієнтів із сЮІА, які отримували лікування препаратом Актемра^® для внутрішньовенного введення.

Реакції у місці введення

У дослідженні підшкірного введення препарату Актемра^® (WA28118) загалом у 41,2% (21/51) пацієнтів із сЮІА спостерігалися реакції у місці підшкірного введення препарату Актемра^®. Найпоширенішими реакціями у місці введення були еритема, свербіж, біль та набряк у місці ін’єкції. Більшість повідомлених реакцій у місці введення були 1 ступеня, всі повідомлені реакції у місці введення були нетяжкими та жодна реакція у місці введення не призвела до припинення чи переривання лікування.

Імуногенність

У дослідженні підшкірного введення препарату Актемра^® (WA28118) 46 із 51 (90,2%) пацієнтів були обстежені на наявність антитіл до тоцилізумабу на вихідному рівні та принаймні один раз обстежувалися впродовж дослідження. У жодного пацієнта не розвинулися антитіла до тоцилізумабу після вихідного рівня.

Відхилення лабораторних показників від норми

У 52-тижневому відкритому дослідженні підшкірного застосування (WA28118) зменшення числа нейтрофілів до рівня менше 1 × 10⁹/л спостерігалося у 23,5% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Актемра^® для підшкірного введення. Зменшення числа тромбоцитів до рівня менше 100 × 10³/мкл спостерігалося у 2% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Актемра^® для підшкірного введення. Підвищення рівня AЛT або AСT до ≥ 3 × ВМН спостерігалося відповідно у 9,8% та 4,0% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Актемра^® для підшкірного введення.

Зміни показників ліпідного обміну

У 52-тижневому відкритому дослідженні підшкірного введення препарату (WA28118) у 23,4% та 35,4% пацієнтів у будь-який час протягом досліджуваного лікування спостерігалося підвищення рівня холестерину ЛПНЩ до ≥ 130 мг/дл та рівня загального холестерину до ≥ 200 мг/дл відповідно.

Підшкірне введення

Пацієнти з пЮІА

Профіль безпеки підшкірного введення препарату Актемра^® також оцінювався у 52 дітей з пЮІА. Загальна експозиція лікарського засобу Актемра^® у загальній популяції експозиції пацієнтів з пЮІА становила 184,4 пацієнто-років для тоцилізумабу, що застосовувався внутрішньовенно, та 50,4 пацієнто-років для тоцилізумабу, що застосовувався підшкірно. Загалом профіль безпеки, що спостерігався у пацієнтів з пЮІА, відповідав відомому профілю безпеки препарату Актемра^®, за винятком реакцій у місці введення. У пацієнтів з пЮІА реакції у місці введення після підшкірної ін’єкції препарату Актемра виникали частіше, ніж у дорослих пацієнтів з РА.

Інфекції

У дослідженні підшкірного застосування препарату Актемра^® частота інфекцій у пацієнтів з пЮІА, які отримували лікування препаратом Актемра^® для підшкірного введення, була такою ж, як і у пацієнтів з пЮІА, які отримували лікування препаратом Актемра^® для внутрішньовенного введення.

Реакції у місці введення

Загалом у 28,8% (15/52) пацієнтів з пЮІА виникали реакції у місці введення після підшкірного застосування препарату Актемра^®. Ці реакції виникали у 44% пацієнтів з масою тіла ≥ 30 кг порівняно з 14,8% пацієнтів з масою тіла < 30 кг. Найбільш частими реакціями у місті введення були почервоніння шкіри, припухлість, гематома, біль та свербіж. Усі повідомлені реакції були нетяжкими — 1 ступеня. Жодна з реакцій не призвела до припинення або переривання лікування.

Імуногенність

У дослідженні підшкірного застосування у 5,8% (3 з 52) пацієнтів спостерігалося утворення нейтралізуючих антитіл до тоцилізумабу без розвитку серйозних або клінічно значущих реакцій гіперчутливості. Із цих 3 пацієнтів 1 надалі припинив участь у дослідженні. Не спостерігалося кореляції між утворенням антитіл та клінічною відповіддю або небажаними явищами.

Відхилення лабораторних показників від норми

За результатами стандартного лабораторного моніторингу в загальній популяції зменшення числа нейтрофілів нижче 1 × 10⁹/л спостерігалося у 15,4% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Актемра^® шляхом підшкірного введення. Зростання рівня АЛТ або АСТ ≥ 3 × ВМН спостерігалося відповідно у 9,6% та 3,8% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Актемра^® шляхом підшкірного введення. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Актемра^® шляхом підшкірного введення, зниження числа тромбоцитів ≤ 50 × 10³/мкл не було.

Показники ліпідного обміну

У дослідженні підшкірного застосування препарату Актемра^® у 14,3% та 12,8% пацієнтів у будь-який час після початку досліджуваного лікування спостерігалося зростання рівня холестерину ЛПНЩ до ≥ 130 мг/дл та рівня загального холестерину до ≥ 200 мг/дл відповідно.

Підшкірне введення

Лікування ГКА

Безпека підшкірного застосування лікарського засобу Актемра^® вивчалася в одному дослідженні фази III (WA28119) у 251 пацієнта з ГКА. Загальна тривалість застосування препарату Актемра^® усім пацієнтам становила 138,5 пацієнто-року впродовж 12-місячного подвійно сліпого плацебо-контрольованого етапу дослідження. Загальний профіль безпеки, який спостерігався у пацієнтів з ГКА, яким застосовували препарат Актемра^®, відповідав відомому профілю безпеки препарату Актемра^® (див. «Зведені дані щодо побічних реакцій» вище).

Інфекції

Частота інфекцій/ серйозних інфекцій була схожою у групі щотижневого введення препарату Актемра^® (200,2/9,7 випадку на 100 пацієнто-років), у групі введення плацебо при 26-тижневому зниженні дози преднізону (156,0/4,2 випадку на 100 пацієнто-років) та у групі введення плацебо при 52-тижневому зниженні дози преднізону (210,2/12,5 випадку на 100 пацієнто-років).

Реакції у місці ін’єкції

У групі підшкірного щотижневого введення препарату Актемра^® загалом 6% (6 зі 100) пацієнтів повідомили про побічну реакцію, яка виникла на місці підшкірної ін’єкції. Не повідомлялося про серйозні побічні реакції у місці введення або про такі, що потребували припинення лікування.

Імуногенність

У групі підшкірного щотижневого введення препарату Актемра^® у 1 хворого (1,1%, 1 з 95) утворились позитивні нейтралізуючі антитіла до препарату Актемра^®, хоча і не ізотипу IgE. У цього пацієнта не розвинулася реакція гіперчутливості або реакція у місці введення.

Гематологічні відхилення

Нейтрофіли

Під час планового лабораторного моніторингу у 12-місячному контрольованому клінічному дослідженні препарату Актемра^® спостерігалося зменшення кількості нейтрофілів нижче 1 × 10⁹/л у 4% у пацієнтів групи підшкірного щотижневого введення. Це явище не спостерігалося у жодній з груп введення плацебо при зниженні дози преднізону.

Тромбоцити

Під час планового лабораторного моніторингу в 12-місячному контрольованому клінічному дослідженні препарату Актемра^® 1 пацієнт (1%, 1 зі 100) у групі підшкірного щотижневого введення препарату Актемра^® мав єдиний випадок тимчасового зменшення кількості тромбоцитів до < 100 × 10³/мкл без пов’язаних випадків кровотечі. Зменшення кількості тромбоцитів нижче 100 × 10³/мкл не спостерігалося у жодній з груп введення плацебо при зниженні дози преднізону.

Підвищення рівня печінкових трансаміназ

Під час планового лабораторного моніторингу в 12-місячному контрольованому клінічному дослідженні препарату Актемра^® спостерігалося підвищення рівня АЛТ ≥ 3 × ВМН у 3% пацієнтів групи підшкірного щотижневого введення препарату Актемра^® у порівнянні з 2% у групі введення плацебо при 52-тижневому зниженні дози преднізону та жодного у групі введення плацебо при 26-тижневому зниженні дози преднізону. Підвищення рівня AСT > 3 × ВМН спостерігалося у 1% пацієнтів у групі підшкірного щотижневого введення препарату Актемра^® у порівнянні з 0% пацієнтів у кожній з груп введення плацебо при зниженні дози преднізону.

Зміни показників ліпідного обміну

Під час планового лабораторного моніторингу в 12-місячному контрольованому клінічному дослідженні препарату Актемра^® у 34% пацієнтів спостерігалося стійке підвищення рівня загального холестерину > 6,2 ммоль/л (240 мг/дл), у 15% спостерігалося стійке підвищення ЛПНЩ до ≥ 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) у групі підшкірного щотижневого введення препарату Актемра^®.

Термін придатності.

24 місяці.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не заморожувати.

Несумісність.

За відсутності досліджень сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

Попередньо наповнений шприц об’ємом 1 мл, циліндр якого виготовлений з безбарвного скла (клас 1), змащеного силіконовою олією, з прикріпленою адгезивом голкою з нержавіючої сталі (27G 1/2), закритою ковпачком з поліізопрену, та з пробкою поршня з бутилкаучуку, ламінованого фтор полімером зі встановленим пристроєм безпеки голки. По 4 попередньо наповнених шприци у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія.