Сервонекс, таблетки, 5 мг, №28 (14х2)
Kusum Healthcare, Індія

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Донепезилу гідрохлорид — селективний та зворотний інгібітор ацетилхолінестерази, що є основним типом холінестерази у головному мозку. Інгібуючи холінестеразу у головному мозку, донепезил блокує розпад ацетилхоліну, що здійснює передачу нервового збудження у ЦНС. Донепезил інгібує ацетилхолінестеразу більше ніж у 1000 разів сильніше, ніж бутирилхолінестеразу, що міститься у структурах, розташованих здебільшого поза ЦНС.

Після одноразового прийому донепезилу у дозах 5 або 10 мг ступінь пригнічення активності ацетилхолінестерази, оцінений у мембранах еритроцитів, становив 63,6 та 77,3% відповідно.

Інгібування ацетилхолінестерази в еритроцитах під дією донепезилу корелює зі змінами шкали ADAS-cog (шкала оцінки когнітивних функцій при хворобі Альцгеймера).

Фармакокінетика. C_max у плазмі крові досягається приблизно через 3–4 год після прийому препарату. Концентрація у плазмі крові і площа під фармакокінетичною кривою підвищуються пропорційно до дози. Т_? становить близько 70 год, тому повторне застосування препарату 1 раз на добу поступово призводить до рівноважного стану, що досягається протягом 3 тиж від початку терапії. У рівноважному стані концентрація донепезилу гідрохлориду у плазмі крові і відповідна фармакодинамічна активність незначною мірою змінюються протягом дня. Їжа не впливає на всмоктування донепезилу гідрохлориду.

Донепезил зв’язується з білками плазми крові приблизно на 95%. Розподіл донепезилу у різних тканинах вивчений недостатньо. Теоретично донепезил та його метаболіти можуть залишатися в організмі до 10 діб.

Метаболізм/виведення. Донепезилу гідрохлорид виводиться із сечею в незміненому вигляді і зазнає біотрансформації системою цитохрому Р450 з утворенням численних метаболітів; деякі з них не встановлені.

Після одноразового введення 5 мг донепезилу гідрохлориду, міченого ¹⁴С, частка незміненого донепезилу гідрохлориду у плазмі крові становить 30% введеної дози, 6-О-десметилдонепезилу — 11% (єдиний метаболіт, що має схожу активність з донепезилу гідрохлоридом), донепезил-цис-N-оксиду — 9%, 5-O-десметилдонепезилу — 7% і глюкуронового кон’югату 5-О-десметилдонепезилу — 3%. Близько 57% введеної радіоактивної дози виявлено в сечі (17% у вигляді незміненого донепезилу) і 14,5% — у калі; це свідчило про те, що первинними шляхами виведення препарату є біотрансформація та екскреція із сечею. Інформації про можливість ентерониркової рециркуляції донепезилу гідрохлориду та/або будь-якого його метаболіту немає. Зниження концентрації донепезилу гідрохлориду у плазмі крові відбувається з Т_? близько 70 год.

Середні рівні донепезилу у плазмі крові хворих відповідають таким у здорових молодих добровольців. Порушення функції печінки легкого і середнього ступеня, а також порушення функції нирок не впливають суттєво на кліренс донепезилу.

Показання

симптоматичне лікування деменції альцгеймерівського типу легкого та середнього ступеня тяжкості.

Застосування

препарат призначати дорослим у початковій дозі 5 мг 1 раз на добу. Сервонекс приймати перорально увечері перед сном. Прийом у початковій дозі 5 мг 1 раз на добу продовжувати протягом 1 міс до досягнення рівноважної концентрації донепезилу гідрохлориду та визначення раннього терапевтичного ефекту. Після клінічної оцінки одномісячного лікування у дозі 5 мг 1 раз на добу доза Сервонексу може бути підвищена до 10 мг 1 раз на добу. Максимальна рекомендована добова доза — 10 мг. Застосування доз >10 мг 1 раз на добу не вивчали.

Лікування слід розпочинати і продовжувати під контролем лікаря, який має досвід діагностики деменції альцгеймерівського типу і лікування таких пацієнтів. Захворювання необхідно діагностувати відповідно до загальноприйнятих рекомендацій (наприклад DSM IV або ICD 10 — Міжнародна класифікація хвороб, 10-й випуск).

Терапію донепезилом можна розпочинати тільки у тому випадку, коли є особа, яка доглядає за хворим і буде постійно контролювати прийом таблеток пацієнтом.

Підтримувальну терапію можна продовжувати, поки зберігається терапевтичний ефект препарату. У зв’язку з цим слід регулярно оцінювати ефект донепезилу. Доцільність припинення лікування слід розглядати при зникненні його ефекту. Індивідуальну відповідь на донепезил передбачити неможливо.

Після припинення лікування відбувається поступове зменшення вираженості сприятливих ефектів донепезилу.

Порушення функцій нирок і печінки. Можна застосовувати загальноприйняті дози препарату для лікування хворих із порушеннями функції нирок, оскільки кліренс донепезилу гідрохлориду не змінюється при цьому стані.

Через можливе зростання експозиції при легкій або помірній печінковій недостатності підвищення дози слід проводити залежно від індивідуальної переносимості препарату. Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні.

Діти. Сервонекс не рекомендується призначати дітям віком до 18 років, оскільки безпеку застосування препарату дітям не вивчали.

Протипоказання

протипоказаний хворим з відомою гіперчутливістю до донепезилу гідрохлориду, похідних піперидину або будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Побічна дія

найчастішими побічними ефектами є діарея, судоми м’язів, підвищена втомлюваність, нудота, блювання і безсоння.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

Інфекції та інвазії: застуда.

З боку обміну речовин і метаболізму: анорексія.

З боку психіки: галюцинації**, ажитація**, агресивна поведінка**, нічні кошмари**.

З боку нервової системи: синкопе*, запаморочення, безсоння, епілептичні напади, судоми*, екстрапірамідні симптоми, злоякісний нейролептичний синдром.

З боку серцево-судинної системи: брадикардія, синоатріальна та AV-блокада.

З боку травного тракту: нудота, діарея, блювання, диспепсія, дискомфорт у животі, виразки шлунка і дванадцятипалої кишки (ризик утворення зростає при одночасному прийомі з НПЗП), шлунково-кишкова кровотеча.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: порушення функцій печінки, включаючи гепатит***.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висип, свербіж.

З боку кістково-м’язової системи: судоми м’язів, рабдоміоліз****.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: нетримання сечі.

Загальні прояви: головний біль, підвищена втомлюваність, біль.

Лабораторні дані: незначне підвищення сироваткової концентрації м’язової КФК.

Травми та отруєння: травматизм.

*При обстеженні пацієнтів з приводу синкопе aбо судом слід розглянути можливість серцевої блокади або тривалих синусових пауз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

**Повідомлялося, що галюцинації, нічні кошмари, ажитація та агресивна поведінка зникали після зниження дози або відміни препарату.

***У разі печінкової дисфункції, яка не пояснюється очевидними причинами, слід розглянути можливість припинення лікування донепезилом.

****Про рабдоміоліз повідомляли незалежно від злоякісного нейролептичного синдрому та тісного тимчасового зв’язку з початком лікування донепезилом та підвищенням дози.

Особливості застосування

ефективність донепезилу у хворих на тяжку деменцію альцгеймерівського типу, з іншими типами деменції та іншими типами порушення пам’яті (наприклад вікове погіршання когнітивної функції) не вивчали.

Анестезія. Як інгібітор холінестерази донепезил здатен посилити міорелаксацію сукцинілхолінового типу під час наркозу.

Серцево-судинні порушення. Інгібітори холінестерази можуть виявляти ваготонічні ефекти на ЧСС (наприклад спричиняти брадикардію). Можливість подібних порушень має особливе значення у хворих із синдромом слабкості синусного вузла або іншими порушеннями надшлуночкової провідності типу синоатріальної або AV-блокади.

Повідомляли про синкопе та судомні напади. При обстеженні таких пацієнтів слід враховувати можливість появи серцевої блокади або довгих пауз у синусовому ритмі.

Шлунково-кишкові порушення. Необхідно уважно спостерігати за станом хворих з ризиком розвитку виразки, наприклад, з виразковою хворобою в анамнезі або при прийомі НПЗП. Водночас у дослідженнях донепезилу не виявлено підвищення частоти виразкової хвороби або шлунково-кишкової кровотечі порівняно з плацебо.

Захворювання органів сечостатевої системи. Припускають, що антихолінестеразні препарати можуть спричиняти гостру затримку сечі, хоча клінічні дослідження не виявили цього ефекту.

Неврологічні стани. Антихолінестеразні препарати можуть також спричиняти генералізовані судоми. Однак поява судом у період прийому препарату може бути проявом хвороби Альцгеймера. Холіноміметики можуть посилити або спричинити екстрапірамідні симптоми.

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС). ЗНС — потенційно небезпечний для життя стан, що характеризується гіпертермією, м’язовою ригідністю, розладами вегетативної нервової системи, порушенням свідомості та підвищенням рівнів сироваткової КФК, який, як повідомлялося, виникає дуже рідко у зв’язку із застосуванням донепезилу, особливо у пацієнтів, які одночасно отримують нейролептики. Додаткові ознаки можуть включати міоглобінурію (рабдоміоліз) і гостру ниркову недостатність. Якщо у пацієнта розвинулися ознаки та симптоми, які вказують на ЗНС або стани з незрозумілою високою температурою тіла без додаткових клінічних проявів ЗНС, лікування необхідно припинити.

Порушення функції легень. Враховуючи холіноміметичну дію інгібіторів холінестерази, донепезил слід призначати з обережністю хворим на БА або обструктивні захворювання легень.

Слід уникати застосування препарату з іншими інгібіторами ацетилхолінестерази, агоністами або антагоністами холінергічної системи.

Тяжка печінкова недостатність. Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні.

Летальність у дослідженнях із судинною деменцією. У дослідженнях при застосуванні донепезилу гідрохлориду у пацієнтів із судинною деменцією частота летальних випадків у кількісному відношенні була вищою, ніж у групі застосування плацебо, проте ця різниця не була статистично достовірною. Більшість летальних наслідків у пацієнтів, які приймали або донепезилу гідрохлорид, або плацебо, була спричинена різними судинними станами, яких можна очікувати в осіб літнього віку з існуючим судинним захворюванням. При аналізі всіх серйозних нелетальних і летальних судинних явищ не відзначалася різниця у частоті цих явищ між групами застосування донепезилу гідрохлориду та плацебо.

Летальність у дослідженнях при хворобі Альцгеймера. У дослідженнях при хворобі Альцгеймера, а також при об’єднанні цих досліджень при хворобі Альцгеймера з іншими дослідженнями при деменції, включаючи дослідження при судинній деменції, частота летальних наслідків у групах застосування плацебо у кількісному відношенні перевищувала частоту у групах застосування донепезилу гідрохлориду.

Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлено непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування грудьми

Вагітність. Достовірні дані щодо застосування донепезилу у вагітних відсутні.

Донепезил не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків крайньої необхідності.

Годування грудьми. Невідомо, чи проникає донепезилу гідрохлорид у грудне молоко у людини; дослідження у жінок, які годують грудьми, не проводили. Отже, жінкам, які застосовують донепезил, слід припинити годування грудьми.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Донепезил чинить мінімальний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Деменція альцгеймерівського типу може супроводжуватися порушенням здатності керування транспортними засобами і складною технікою. Крім того, донепезил, в основному на початку лікування чи при підвищенні дози, може спричинити підвищену втомлюваність, запаморочення і судоми. Питання про керування транспортними засобами та складними механізмами має вирішувати лікар після оцінки індивідуальної реакції пацієнта.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

донепезилу гідрохлорид та/або його метаболіти не інгібують метаболізм теофіліну, варфарину, циметидину або дигоксину. Одночасний прийом дигоксину чи циметидину не впливає на метаболізм донепезилу гідрохлориду.

У метаболізмі донепезилу бере участь ізофермент цитохрому Р450 3А4 і меншою мірою — 2D6. Кетоконазол і хінідин є інгібіторами цих ізоферментів, за рахунок чого вони пригнічують метаболізм донепезилу. Також на метаболізм донепезилу можуть впливати й інші препарати, що інгібують ці ферменти, наприклад ітраконазол, еритроміцин, флуоксетин. У здорових добровольців кетоконазол підвищував рівень плазмової концентрації донепезилу на 30%.

Індуктори ферментів, такі як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін та алкоголь, можуть знижувати рівень донепезилу. Оскільки величина інгібуючого або індукуючого ефекту невідома, такі комбінації лікарських засобів слід застосовувати з обережністю.

Для донепезилу гідрохлориду характерний потенціал лікарської взаємодії з препаратами, що чинять антихолінергічну дію. Крім того, при одночасному застосуванні донепезил може посилювати дію сукцинілхоліну та інших міорелаксантів або агоністів холінергічних рецепторів і блокаторів ?-адренорецепторів, що впливають на провідність серця.

При одночасному застосуванні з донепезилом інших холіноміметиків і четвертинних антихолінергічних препаратів, таких як глікопіролат, були описані випадки атипових змін АТ і ЧСС.

Передозування

передозування інгібіторів холінестерази може призвести до холінергічного кризу, що характеризується вираженою нудотою, блюванням, салівацією, підвищеним потовиділенням, брадикардією, артеріальною гіпотензією, пригніченням дихання, колапсом і судомами. Можлива м’язова слабкість, вираженість якої збільшується і може призвести до летального наслідку у разі ураження дихальних м’язів.

Показано симптоматичне лікування. Як антидот донепезилу при його передозуванні можуть бути застосовані антихолінергічні засоби групи третинних амінів (атропін). Рекомендується в/в введення атропіну сульфату, дозу якого слід титрувати до досягнення ефекту: початкова доза становить 1–2 мг в/в, потім дозу добирати залежно від клінічного ефекту. При одночасному застосуванні інших холіноміметиків у поєднанні з антихолінергічними засобами групи четвертинних амонієвих сполук (глікопіролат) відзначені атипові зміни АТ і ЧСС. Невідомо, чи виводяться донепезилу гідрохлорид та/або його метаболіти при діалізі (гемодіалізі, перитонеальному діалізі або гемофільтрації).

Умови зберігання

при температурі не вище 25 °С.