Лефно®, таблетки вкриті оболонкою, 20 мг, №30
Kusum Healthcare, Індія

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Лефлуномід — це хворобо-модифікуючий протиревматичний засіб з антипроліферативними властивостями.

Механізм дії. A771726, активний метаболіт лефлуноміду, пригнічує людський фермент дигідрооротатдегідрогеназу (ДГОДГ) і виявляє антипроліферативну активність.

Фармакокінетика. Лефлуномід швидко перетворюється на активний метаболіт A771726 шляхом пресистемного метаболізму (відкриванням кільця) у стінках кишечнику і печінці. Рівні незміненого лефлуноміду у плазмі крові виявляли рідко. Єдиним метаболітом, який виявляли у плазмі крові, був A771726. Цей метаболіт зумовлює головним чином всю активність лефлуноміду в організмі.

Всмоктування. Всмоктується 82–95% дози лефлуноміду. Час досягнення C_max A771726 у плазмі крові дуже неоднаковий: 1–24 год після разового застосування. Лефлуномід можна приймати з їжею, оскільки об’єм всмоктування при прийомі препарату після їди і натще схожий. У зв’язку з дуже довгим Т_? A771726 (близько 2 тиж) для забезпечення швидкого досягнення стабільного рівня A771726 застосовувалася наванатажувальна доза 100 мг протягом 3 діб. Встановлено, що без застосування навантажувальної дози для досягнення стабільної концентрації у плазмі крові може бути потрібно майже 2 міс прийому препарату. Дослідження, в яких вивчали різні дози препарату продемонстрували, що фармакокінетичні параметри A771726 є лінійними при застосуванні препарату в діапазоні доз 5–25 мг.

У цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов’язаний з концентрацією A771726 у плазмі крові і добовою дозою лефлуноміду. У разі застосування дози 20 мг/добу середня концентрація A771726 у плазмі крові в стадії насичення становить близько 35 мкг/мл. У стадії насичення концентрація A771726 у плазмі крові приблизно в 33–35 разів вища порівняно із такою при однократному застосуванні препарату.

Розподіл. У плазмі крові людини A771726 майже повністю зв’язується з білком (альбуміном). Незв’язана фракція A771726 становить близько 0,62%. Зв’язування A771726 є лінійним у межах терапевтичних доз. Зв’язування A771726 виявилося дещо слабшим і більш варіативним у плазмі крові пацієнтів з ревматоїдним артритом або хронічною нирковою недостатністю. Екстенсивне зв’язування A771726 з білком може призводити до витіснення інших речовин, які значною мірою зв’язуються з білками. Однак результати дослідження взаємодії при зв’язуванні з білками в умовах in vitro із застосуванням варфарину у клінічно доцільних дозах взаємодії не показали. Подібні дослідження продемонстрували, що ібупрофен і диклофенак не витісняли A771726, в той час як за наявності толбутаміду незв’язана фракція A771726 збільшувалася в 2–3 рази. A771726 витісняв ібупрофен, диклофенак і толбутамід, проте незв’язана фракція цих засобів зростала лише на 10–50%. Немає свідчень про те, що ці ефекти мають клінічне значення. При значному зв’язуванні з білками A771726 має низький очевидний об’єм розподілу (близько 11 л). Переважного поглинання еритроцитами не відбувається.

Метаболізм. Лефлуномід метаболізується до одного основного (A771726) і багатьох другорядних метаболітів, включаючи ТФМА (4-трифторметиланілін). Метаболічна біотрансформація лефлуноміду на A771726 і наступний метаболізм A771726 не контролюються одним певним ферментом, і, як було показано, відбувається в мікросомних і цитозольних клітинних фракціях. Результати досліджень взаємодії із застосуванням циметидину (неспецифічного інгібітора цитохрому P450) і рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому P450) вказують на те, що в умовах in vivo ферменти CYP беруть участь у метаболізмі лефлуноміду тільки незначною мірою.

Виведення. Виведення A771726 відбувається повільно і характеризується очевидним кліренсом 31 мл/год. У пацієнтів Т_? становить близько 2 тиж. Після застосування міченої радіонуклідом дози лефлуноміду радіоактивність в однаковому обсязі виявлена у калі, ймовірно, за рахунок біліарного виведення, і в сечі. A771726 продовжував виявлятися в сечі і калі через 36 діб після разового прийому. Основними метаболітами, які виводилися з сечею, були глюкуроніди лефлуноміду (головним чином у зразках, відібраних протягом першої доби (0–24 год) після прийому препарату) і похідна оксалінової кислоти A771726. Основним компонентом, який виводився з калом, був A771726.

Встановлено, що в людини пероральне застосування суспензії порошкоподібного активованого вугілля або колестираміну призводить до швидкого і значного збільшення швидкості виведення A771726 і зниження його концентрації у плазмі крові (див. ПЕРЕДОЗУВАННЯ). Вважається, що це досягається за рахунок механізму шлунково-кишкового діалізу та/або призупинення ентерогепатичного метаболічного циклу.

Фармакокінетика при нирковій недостатності. Фармакокінетика A771726 у суб’єктів, які отримували тривалий перитонеальний діаліз (ТПД), виявилася подібною до фармакокінетики у здорових добровольців. Більш швидке виведення A771726 відмічено в пацієнтів, які проходили гемодіаліз, що не асоціювалося з екстрагуванням лікарського засобу з діалізату.

Фармакокінетика при печінковій недостатності. Стосовно лікування пацієнтів з печінковою недостатністю даних немає. Активний метаболіт A771726 значною мірою зв’язується з білками і виводиться за рахунок печінкового метаболізму і секреції з жовчю. Ці процеси можуть порушуватися внаслідок дисфункції печінки.

Фармакокінетика в педіатричних пацієнтів. Пацієнти з масою тіла ?40 кг зазнають меншої системної дії (визначається як C_ss) A771726 порівняно з дорослими пацієнтами з ревматоїдним артритом.

Фармакокінетика в осіб літнього віку. Дані про фармакокінетику в осіб літнього віку (>65 років) обмежені, проте відповідають даним про фармакокінетику у дорослих людей молодшого віку.

Показання

лікування хворобо-модифікуючим антиревматичним засобом (ХМАРЗ) активної фази ревматоїдного артриту у дорослих.

Лікування активної фази псоріатичного артриту у дорослих.

Нещодавно отримане або одночасне лікування гепатотоксичними або гематотоксичними ХМАРЗ (наприклад метотрексатом) може призводити до підвищення ризику серйозних побічних реакцій; таким чином, початок лікування лефлуномідом слід ретельно розглядати з урахуванням користі/ризику.

Крім цього, перехід з лефлуноміду на інший ХМАРЗ без проведення процедури виведення (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ) також може підвищувати ризик серйозних побічних реакцій, навіть після тривалого періоду після переходу.

Застосування

лікування лефлуномідом має призначати і контролювати лікар з досвідом лікування ревматоїдного і псоріатичного артриту.

Одночасно і з однаковою періодичністю протягом лікування лефлуномідом слід визначати концентрацію АлАТ або глутамопіруваттрансферази (ГПТС) в сироватці крові, проводити розгорнутий аналіз крові, включаючи диференціальний аналіз лейкоцитів і кількість тромбоцитів:

– до початку застосування лефлуноміду;

– 1 раз на 2 тиж протягом 6 міс лікування;

– 1 раз на 8 тиж після проведення лікування (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Таблетки слід ковтати не розжовуючи та запивати водою. Ступінь абсорбції лефлуноміду не залежить від прийому їжі.

Ревматоїдний артрит:

— насичувальна доза становить 100 мг 1 раз на добу протягом перших 3 днів;

— підтримувальна доза становить 10*–20 мг 1 раз на добу.

*За необхідності застосування дози 10 мг слід приймати таблетки з відповідним вмістом діючої речовини.

Псоріатичний артрит:

— насичувальна доза становить 100 мг 1 раз на добу протягом перших 3 днів;

— підтримувальна доза становить 20 мг 1 раз на добу.

Терапевтичний ефект починає виявлятися через 4–6 тиж від початку лікування і може посилюватися протягом 4–6 міс від початку лікування.

Пацієнти віком понад 65 років: корекція дози не потрібна.

Пацієнти з помірною нирковою недостатністю: корекція дози не потрібна.

Діти. Препарат не застосовують у дітей (ефективність і безпека застосування при ювенільному ревматоїдному артриті не встановлені).

Протипоказання

— підвищена чутливість до лефлуноміду (особливо у разі наявності в анамнезі синдрому Стівенса — Джонсона, токсичного епідермального некролізу, поліморфної еритеми), до основного активного метаболіту терифлунаміду або інших компонентів препарату;

— порушення функції печінки;

— тяжкі імунодефіцитні стани (у тому числі ВІЛ-інфекція);

— виражені порушення функцій кісткового мозку або виражена анемія, лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія внаслідок інших причин (окрім ревматоїдного або псоріатичного артриту);

— інфекції тяжкого перебігу;

— помірна або тяжка ниркова недостатність (через незначний досвід клінічних спостережень у цій групі хворих);

— тяжка гіпопротеїнемія (у тому числі при нефротичному синдромі);

— вагітність;

— період годування грудьми;

— застосування у жінок репродуктивного віку, які не використовують надійної контрацепції у період та після лікування, у разі якщо рівень активного метаболіту у плазмі крові становить >0,02 мг/л.

Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом!

Побічна дія

інфекції та інвазії: різного роду інфекції (в тому числі риніт, бронхіт, пневмонія); опортуністичні інфекції; тяжкі інфекції, включаючи сепсис (у тому числі з летальним наслідком).

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (кісти та поліпи): підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень, зокрема лімфопроліферативних захворювань, підвищується при застосуванні з імуносупресивними лікарськими засобами.

З боку системи крові: лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія, еозинофілія, агранулоцитоз.

Попереднє, одночасне або подальше застосування потенційно мієлотоксичних препаратів може бути пов’язане з вищим ступенем ризику гематологічних ефектів.

З боку імунної системи: алергічні реакції легкого ступеня; анафілактичні/анафілактоїдні реакції тяжкого ступеня, васкуліти (включаючи шкірний некротизуючий васкуліт).

З боку обміну речовин: зростання рівня КФК, гіпокаліємія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, зростання рівня ЛДГ, зниження вмісту сечової кислоти (гіпоурікемія).

Психічні порушення: тривожний стан.

З боку нервової системи: парестезії, головний біль, запаморочення, периферичні нейропатії.

З боку серцево-судинної системи: підвищення АТ.

З боку дихальної системи: інтерстиціальна хвороба легень (включаючи інтерстиціальний пневмоніт), у тому числі випадки з летальним наслідком, легенева гіпертензія.

З боку травного тракту: діарея, нудота, блювання, біль у животі, ураження слизової оболонки ротової порожнини (афтозний стоматит, виразки), порушення смаку, панкреатит, коліти (включаючи мікроскопічний коліт, лімфоцитарний коліт та колагенозний коліт).

З боку гепатобіліарної системи: зростання рівня печінкових ферментів (АлАТ, ГГТ і ЛФ), гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця, холестаз, тяжкі ураження печінки (печінкова недостатність або гострий некроз печінки, у тому числі з летальним наслідком).

З боку шкіри та підшкірної клітковини: підвищене випадіння волосся, екзема, шкірний висип (у тому числі макулопапульозний висип), свербіж, сухість шкіри, кропив’янка, поліморфна еритема, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, шкірний червоний вовчак, псоріаз пустульозний або загострення псоріазу, синдром гіперчутливості з еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром).

З боку кістково-м’язової системи: тендосиновіти, розрив сухожиль.

З боку сечовидільної системи: ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи: зниження концентрації сперматозоїдів (зворотне), зменшення загальної кількості та рухливості сперматозоїдів.

Загальні порушення: анорексія, зменшення маси тіла (як правило, незначне), астенія.

Особливості застосування

не рекомендується одночасне застосування гепатотоксичних або гематотоксичних ХМАРЗ (наприклад метотрексату).

Активний метаболіт лефлуноміду A771726 має довгий Т_?, який, як правило, становить 1–4 тиж. Можуть виникати серйозні небажані ефекти (наприклад гепатотоксичність, гематотоксичність або алергічні реакції; див. нижче) навіть тоді, коли лікування лефлуномідом було припинено. Таким чином, при виникненні таких токсичних ефектів або з будь-якої іншої причини слід швидко вивести з організму A771726 і провести процедуру виведення. Ця процедура може повторюватися залежно від клінічних потреб.

Процедури виведення та інші рекомендовані дії у разі бажаної або незапланованої вагітності наведено у розділі Застосування у період вагітності або годування грудьми.

Реакції з боку печінки. Повідомлялося про рідкісні випадки тяжкого ураження печінки, у тому числі з летальним наслідком, під час лікування лефлуномідом. Більшість цих випадків виникала протягом перших 6 міс лікування. При цьому часто виявляли одночасне лікування іншими гепатотоксичними лікарськими засобами. Необхідним є суворе дотримання рекомендацій щодо їх одночасного застосування.

Рівні АлАТ (ГПТС) слід перевіряти перед початком застосування лефлуноміду із такою самою регулярністю, як і проведення розгорнутого аналізу крові (1 раз на 2 тиж), протягом перших 6 міс лікування і через кожні 8 тиж після його закінчення.

При підвищенні рівнів АлАТ (ГПТС) в 2–3 рази вище верхньої межі норми слід розглядати можливість зниження дози лефлуноміду з 20 до 10 мг. Рівні АлАТ (ГПТС) необхідно визначати щотижнево. Якщо рівень АлАТ (ГПТС) тривалий час перевищує вдвічі верхню межу норми або якщо виявлено 3-кратне підвищення даного показника, прийом лефлуноміду слід припинити і розпочати процедуру виведення. Після припинення прийому лефлуноміду рекомендується продовжувати моніторинг рівня печінкових ферментів доти, доки дані показники не повернуться до норми.

У зв’язку з можливим виникненням додаткових гепатотоксичних ефектів рекомендується уникати вживання алкоголю під час лікування лефлуномідом.

Оскільки активний метаболіт лефлуноміду A771726 значною мірою зв’язується з білками і виводиться за рахунок печінкового метаболізму і секреції жовчі, передбачається підвищення рівнів A771726 у плазмі крові пацієнтів із гіпопротеїнемією. Лефлуномід протипоказаний пацієнтам з тяжкою формою гіпопротеїнемії або порушенням функції печінки (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Гематологічні реакції. Разом з контролем рівнів АлАТ перед початком лікування лефлуномідом, а також 1 раз на 2 тиж протягом перших 6 міс лікування і 1 раз на 8 тиж після його закінчення слід проводити розгорнутий аналіз крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів.

У пацієнтів з анемією, лейкопенією та/або тромбоцитопенією, а також у пацієнтів із порушенням функції кісткового мозку або з ризиком пригнічення функції кісткового мозку існує підвищений ризик гематологічних розладів. При виникненні таких ефектів слід розглядати можливість виведення препарату (див. нижче) з метою зниження рівня A771726 у плазмі крові.

У разі виникнення тяжких гематологічних ефектів, включаючи панцитопенію, прийом лефлуноміду та будь-яких мієлосупресивних препаратів слід припинити і розпочинати процедуру виведення лефлуноміду.

Поєднання з іншими способами лікування. Застосування лефлуноміду з протималярійними засобами, які призначають при ревматичних захворюваннях (наприклад з хлорохіном і гідроксихлорохіном), препаратами золота для в/м або перорального прийому, D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними засобами, включаючи ?-інгібітори TNF (за винятком метотрексату; див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ) до цього часу не досліджували. Ризик, пов’язаний із комбінованою терапією, особливо при довготривалому лікуванні, невідомий. Оскільки така терапія може призводити до додаткової або навіть взаємопідсилювальної токсичної дії (наприклад гепато- або гематотоксичності), поєднання з іншими ХМАРЗ (наприклад з метотрексатом) не рекомендується.

Застосування терифлунаміду з лефлуномідом не рекомендується, оскільки терифлунамід є метаболітом останнього.

Перехід на інші способи лікування. Оскільки лефлуномід на довгий час залишається в організмі, перехід на інший ХМАРЗ (наприклад метотрексат) без проведення процедури виведення препарату (див. нижче) може підвищити ймовірність додаткових ризиків навіть після тривалого періоду після переходу (кінетична взаємодія, токсичний вплив на органи).

Так само нещодавно перенесене лікування гепатотоксичними або гематотоксичними лікарськими засобами (наприклад метотрексатом) може призводити до посилення побічних реакцій. Таким чином, починати лікування лефлуномідом необхідно після ретельної оцінки користі/ризику, а на початковому етапі після переходу рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнта.

Реакції з боку шкіри. У разі виникнення виразкового стоматиту прийом лефлуноміду слід припинити.

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса — Джонсона, токсичного епідермального некролізу та DRESS-синдрому у пацієнтів, які лікувалися лефлуномідом. У разі виникнення реакцій з боку шкіри та/або слизових оболонок, які можуть асоціюватися з розвитком вищезазначених реакцій з боку шкіри, прийом лефлуноміду і будь-яких інших лікарських засобів, які, ймовірно, можуть бути пов’язаними з виникненням таких реакцій, слід припинити і негайно розпочати процедуру виведення лефлуноміду. У таких випадках важливе значення має повне виведення препарату. Повторне застосування лефлуноміду у таких хворих протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Повідомлялося про випадки пустульозного псоріазу і загострення псоріазу після прийому лефлуноміду. За необхідності може бути розглянуте припинення лікування з урахуванням хвороби пацієнта й анамнезу.

Інфекційні захворювання. Відомо, що лікарські засоби з імуносупресивними властивостями, подібними до властивостей лефлуноміду, можуть викликати у пацієнтів більшу схильність до інфекційних захворювань, включаючи опортуністичні інфекційні захворювання. Інфекційні захворювання можуть бути більш серйозними і, таким чином, потребувати раннього і інтенсивного лікування. У разі тяжких неконтрольованих інфекційних захворювань може виникнути необхідність у припиненні лікування лефлуномідом і проведенні процедури виведення препарату, яка описується нижче.

Повідомлялося про рідкісні випадки прогресуючої мультифокальної лейкоцеребральної дистрофії у пацієнтів, які отримували лефлуномід разом з іншими імуносупресивними засобами.

Перед початком лікування лефлуномідом всі пацієнти повинні бути обстежені щодо виявлення активного або неактивного (латентного) туберкульозу відповідно до загальноприйнятих рекомендацій. За станом пацієнтів, що мають обтяжений анамнез щодо туберкульозу та отримують лефлуномід, слід ретельно спостерігати через ризик реактивації інфекції.

Реакції з боку дихальної системи. Повідомлялося про випадки інтерстиціальної хвороби легень, а також окремі випадки легеневої гіпертензії під час лікування лефлуномідом (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Ризик виникнення цих захворювань може бути вищим у пацієнтів, які мають дане захворювання в анамнезі. Інтерстиціальна хвороба легень може мати летальний наслідок, який може розвинутися гостро під час терапії. Такі симптоми з боку легень, як кашель і диспное, можуть бути причиною для припинення терапії і, залежно від ситуації, проведення подальшого обстеження.

Периферичні нейропатії. Випадки периферичних нейропатій були описані у пацієнтів, що застосовували лефлуномід. Більшість випадків закінчувалися покращенням стану пацієнтів після припинення прийому препарату. Однак наслідки периферичних нейропатій можуть бути різними. Зокрема, у деяких пацієнтів прояви нейропатій повністю зникають, а у деяких — відмічено персистуючий перебіг симптомів ускладнення. Ризик появи периферичних нейропатій зростає у пацієнтів віком старше 60 років при одночасному прийомі інших нейротоксичних засобів та у хворих на цукровий діабет. Якщо у пацієнта на фоні прийому лефлуноміду розвинулися ознаки периферичної нейропатії, слід розглянути питання щодо припинення терапії та виконання процедури виведення препарату (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Коліти. Повідомлялося про виникнення колітів, включаючи мікроскопічні коліти, при терапії лефлуномідом. Поява хронічної діареї невідомого ґенезу у пацієнтів на фоні терапії лефлуномідом потребує проведення відповідних діагностичних процедур.

АТ. АТ слід перевіряти перед початком лікування лефлуномідом і періодично після його проведення.

Репродукція (рекомендації для чоловіків). На сьогодні немає доклінічних та клінічних даних, які демонструють ризик токсичної дії на ембріон/плід сперми чоловіків, які застосовують лефлуномід. Однак існування такої ймовірності не виключене. Тому пацієнти чоловічої статі повинні бути попереджені про необхідність застосовування надійної контрацепції під час лікування. Для мінімізації будь-якого ризику чоловікам, які бажають стати батьками, слід розглянути можливість припинення прийому лефлуноміду і подальшого проведення процедури виведення препарату. У будь-якому випадку слід двічі (одразу після припинення прийому препарату та з інтервалом щонайменше 14 діб) визначити концентрацію A771726 у плазмі крові. Якщо обидва рази концентрація A771726 у плазмі крові <0,02 мг/л, а також через 3 міс після припинення терапії лефлуномідом, ризик токсичної дії на плід вважається дуже низьким.

Процедура виведення лефлуноміду. Приймати холестирамін по 8 г 3 рази на добу або 50 г активованого вугілля, подрібненого в порошок, 4 рази на добу. Тривалість процедури повного виведення, як правило, становить 11 діб та може змінюватися залежно від клінічних або лабораторних показників.

Лактоза. До складу препарату входить лактоза. Якщо у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Крохмаль кукурудзяний. До складу препарату входить крохмаль кукурудзяний, тому цей лікарський засіб не слід застосовувати у хворих на целіакію (глютенову ентеропатію).

Застосування у період вагітності або годування грудьми

Вагітність. Є підозри на те, що активний метаболіт лефлуноміду А771726 є причиною тяжких дефектів розвитку плода при застосуванні лефлуноміду у період вагітності. Препарат Лефно протипоказаний у період вагітності.

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції протягом 2 років після закінчення лікування препаратом (див. Період очікування нижче) або до 11 днів після закінчення лікування (див. Процедура виведення лефлуноміду нижче).

Пацієнтку слід попередити, що у разі затримки менструації або за наявності інших ознак, що вказують на настання вагітності, вона має негайно повідомити про це лікаря з метою діагностики вагітності. Якщо тест виявиться позитивним, лікар має обговорити із пацієнткою ризики терапії лефлуномідом для плода. Ризик для плода через прийом пацієнткою лефлуноміду можна знизити шляхом призначення процедури виведення лефлуноміду з організму при затримці менструацій.

Жінкам, які приймають лефлуномід і бажають завагітніти, рекомендовано виконати одну з процедур виведення лефлуноміду з метою максимального зменшення вираженості можливого токсичного впливу А771726 на плід (цільовий рівень А771726 <0,02 мг/л).

Період очікування. Можна очікувати, що концентрація А771726 у плазмі крові буде >0,02 мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація знижується до рівня <0,02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом. Перший раз визначають концентрацію А771726 у плазмі крові після закінчення дворічного періоду очікування. Повторно концентрація А771726 у плазмі крові визначається як мінімум через 14 днів. Якщо показники концентрації А771726 при обох визначеннях <0,02 мг/л, не очікується тератогенного ризику.

Процедура виведення лефлуноміду. Після припинення лікування лефлуномідом:

– колестирамін по 8 г перорально 3 рази на добу протягом 11 днів;

– як альтернатива, перорально по 50 г активованого вугілля, подрібненого в порошок, 4 рази на добу протягом 11 днів.

Незалежно від обраного способу елімінації препарату, до моменту запліднення слід двічі, з інтервалом щонайменше 14 днів, перевіряти концентрацію А771726 у плазмі крові, після чого зачекати із заплідненням протягом 45 днів з моменту, коли в аналізі вперше зафіксована концентрація А771726 <0,02 мг/л. Жінкам репродуктивного віку слід повідомити, що перед настанням вагітності необхідно почекати 2 роки після відміни препарату. Якщо період очікування приблизно 2 роки за умов надійної контрацепції визнаний неприйнятним, то необхідно рекомендувати проведення процедури виведення лефлуноміду.

І холестирамін, і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів і прогестогенів, тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають 100% гарантії у період процедури виведення лефлуноміду. Рекомендується використовувати альтернативні методи контрацепції.

Період годування грудьми. Дослідження на тваринах свідчать, що лефлуномід і його метаболіти потрапляють у грудне молоко. У зв’язку з цим жінкам, які годують грудьми, протипоказаний прийом лефлуноміду.

Фертильність. Дослідження на тваринах не продемонстрували впливу лефлуноміду на фертильність у осіб жіночої та чоловічої статі. Однак негативний вплив лефлуноміду на репродуктивні органи чоловіків можливий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. У разі виникнення такого побічного ефекту, як запаморочення, може порушитися здатність пацієнта концентрувати увагу та виявляти необхідну реакцію. У подібних випадках пацієнту слід утриматися від керування автомобілем і роботи зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

дослідження взаємодії проводилося тільки за участю дорослих пацієнтів.

Посилення побічних реакцій можливе у разі нещодавнього або одночасного з лефлуномідом прийому гепато- або гематотоксичних препаратів або у разі терапії лефлуномідом без очікування виведення цих препаратів з організму. Таким чином, на початковому етапі застосування лефлуноміду (після переходу з терапії гепато- або гематотоксичними препаратами) рекомендується ретельний моніторинг рівня печінкових ферментів і гематологічних показників.

Метотрексат. При одночасному застосуванні лефлуноміду (у дозі 10–20 мг/добу) з метотрексатом (у дозі 10–25 мг/тиж) відмічено підвищення рівня печінкових ферментів у 2–3 рази.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом не виявлено фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (у дозі 10–20 мг/добу) і метотрексатом (у дозі 10/25 мг/тиж).

Вакцинація. Клінічних даних про ефективність і безпеку вакцинації у період застосування лефлуноміду немає, однак вакцинація живими вакцинами не рекомендована. Після припинення лікування лефлуномідом необхідно дотримуватися відповідних термінів щодо його виведення і можливості застосовувати живу вакцину.

Варфарин та інші кумаринові антикоагулянти. Повідомлялося про підвищення протромбінового часу при одночасному застосуванні лефлуноміду з варфарином. Виявлено фармакодинамічну взаємодію варфарину з A771726. При застосуванні варфарину або іншого кумаринового антикоагулянту у хворих, що отримують лефлуномід, необхідно проводити моніторинг МНВ (міжнародне нормалізоване відношення).

НПЗП/кортикостероїди. Пацієнти, які вже отримують НПЗП та/або кортикостероїди, можуть продовжувати їх застосування одночасно з лефлуномідом.

Колестирамін, активоване вугілля. Пацієнтам, які приймають лефлуномід, не рекомендується лікування холестираміном або порошкоподібним активованим вугіллям, оскільки це призводить до швидкого і значного зниження концентрації A771726 (активного метаболіту лефлуноміду) в плазмі крові. Вважається, що механізм цього явища зумовлений призупиненням ентерогепатичного метаболічного циклу та/або шлунково-кишковим діалізом A771726.

Інгібітори та індуктори CYP 450. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини свідчать про те, що цитохром Р450 (CYP) 1А2, 2С19 і 3А4 бере участь в метаболізмі лефлуноміду. Дослідження взаємодії лефлуноміду і циметидину (неспецифічного слабкого інгібітора цитохрому Р450) продемонструвало відсутність істотного впливу на рівні А771726.

Після спільного введення одноразової дози лефлуноміду пацієнтам, які отримують багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р450), виявлено підвищення приблизно на 40% пікових рівнів А771726, тоді як показник AUC істотно не змінився. Механізм цього ефекту невідомий.

Вплив лефлуноміду на інші препарати

Пероральні контрацептиви. У здорових жінок-добровольців, які приймали лефлуномід одночасно із трифазними пероральними контрацептивами, що містили 30 мкг етинілестрадіолу, не виявлено зниження контрацептивного ефекту останніх, і фармакокінетика А771726 знаходилися в межах прогнозованих діапазонів. Фармакокінетичні взаємодії з пероральними контрацептивами відмічали для А771726.

Отримані результати досліджень щодо фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій з А771726 (основний метаболіт лефлуноміду) повинні бути враховані для лефлуноміду, оскільки подібні взаємодії не можуть бути виключені у пацієнтів, що отримують лефлуномід в рекомендованих дозах.

Вплив на репаглінід (субстрат CYP 2C8). На підставі даних in vivo щодо зростання середніх значень C_max і AUC репаглініду (в 1,7 і 2,4 раза відповідно) на фоні повторного введення А771726 припускають, що А771726 є інгібітором CYP 2C8. Необхідним є моніторинг стану пацієнтів, які на фоні терапії лефлуномідом отримують лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP 2C8 (репаглінід, паклітаксел, піоглітазон або розиглітазон), оскільки можлива їх більш висока концентрація.

Вплив на кофеїн (субстрат CYP 1А2). На підставі даних in vivo щодо зниження середніх значень C_max і AUC кофеїну (на 18 і 55% відповідно) на фоні повторного введення А771726 припускають, що А771726 може бути слабким індуктором CYP 1А2. Слід з обережністю застосовувати лікарські засоби, які метаболізуються за допомогою CYP 1A2 (наприклад дулоксетин, алосетрон, теофілін і тизанідин), на фоні терапії лефлуномідом, оскільки можливе зниження їх ефективності.

Вплив на субстрати транспортера органічних аніонів 3 (OAT3). Після повторних доз A771726 відмічали збільшення середніх значень C_max і AUC цефаклору (в 1,43 і 1,54 раза відповідно), що підтверджує, що A771726 є інгібітором OAT3 in vivo. Тому при одночасному застосуванні субстратів OAT3, таких як цефаклор, бензилпеніцилін, ципрофлоксацин, індометацин, кетопрофен, фуросемід, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендується дотримуватися обережності.

Вплив на субстрати BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) та/або субстрати поліпептидів B1 і B3, що переносять органічні аніони (OATP1B1/B3). Після повторних доз A771726 виявлено підвищення середніх значень C_max і AUC розувастатину (в 2,65 і 2,51 раза відповідно). При цьому не відзначалося помітного впливу збільшеної плазмової експозиції розувастатину на активність ГМГ-КоА-редуктази. При одночасному застосуванні із лефлуномідом доза розувастатину не повинна перевищувати 10 мг 1 раз на добу. Щодо інших субстратів BCRP (наприклад метотрексату, топотекану, сульфасалазину, даунорубіцину, доксорубіцину) і сімейства субстратів OATP, особливо інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад симвастатину, аторвастатину, правастатину, метотрексату, натеглініду, репаглініду, рифампіцину), слід також дотримуватися обережності при їх одночасному застосуванні із лефлуномідом. Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів, що вказують на збільшення експозиції цих лікарських засобів, і у таких пацієнтів слід розглянути питання про зниження дози цих лікарських засобів.

Вплив на протизаплідні засоби (які містять 0,03 мг етинілестрадіолу та 0,15 мг левоноргестрелу). Після повторних доз A771726 виявлено підвищення середніх значень C_max і AUC_0–24 етинілестрадіолу (в 1,58 і 1,54 раза відповідно) і C_max і AUC_0–24 левоноргестрелу (в 1,33 і 1,41 раза відповідно). Хоча небажаного впливу цієї взаємодії на ефективність пероральних протизаплідних засобів не очікується, рекомендується враховувати тип застосовуваного перорального протизаплідного засобу.

Вплив на варфарин (субстрат CYP 2C9). Повторні дози A771726 не впливають на фармакокінетику S-варфарину, що вказує на те, що A771726 не є інгібітором або індуктором ізоферменту CYP 2C9. Однак при одночасному застосуванні A771726 з варфарином відмічено 25% зниження максимальних значень МНВ порівняно з такими при прийомі одного варфарину. Тому при одночасному застосуванні з варфарином слід ретельно контролювати МНВ.

Передозування

симптоми. Повідомлялося про хронічне передозування у пацієнтів, які приймали лефлуномід в добових дозах, які до 5 разів перевищували рекомендовану добову дозу, а також повідомлялося про гостре передозування у дорослих і дітей. У більшості повідомлених випадків передозування побічних реакцій не відмічено. Побічні реакції, які відповідали профілю безпеки лефлуноміду: біль у животі, нудота, діарея, підвищення рівнів печінкових ферментів, анемія, лейкопенія, свербіж і висип.

Лікування передозування. У разі передозування або токсичної дії для прискорення виведення рекомендується прийом холестираміну або активованого вугілля. Холестирамін, який перорально застосовували у дозі 8 г 3 рази на добу протягом 24 год у 3 здорових добровольців, знижував рівні A771726 у плазмі крові приблизно на 40% через 24 год і на 49–65% через 48 год.

Було показано, що застосування активованого вугілля (порошку у вигляді суспензії) перорально або через назогастральний зонд (50 г через кожні 6 год протягом 24 год) знижує концентрацію активного метаболіту A771726 у плазмі крові на 37% через 24 год і на 48% через 48 год.

Процедуру виведення лефлуноміду можна повторювати за наявності клінічних показань.

Дослідження з проведенням гемодіалізу та хронічного амбулаторного перитонеального діалізу (СAPD) вказують на те, що активний метаболіт лефлуноміду А771726 не діалізується.

Умови зберігання

при температурі не вище 25 °С.