Опис
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка. Креон містить панкреатин свинячого походження у формі вкритих кишково-розчинною оболонкою (стійкою до кислого середовища) мінімікросфер у желатинових капсулах. Капсули швидко розчиняються у шлунку, вивільняючи велику кількість мінімікросфер за мультидозовим принципом, що забезпечує добре перемішування з вмістом шлунка, транспорт зі шлунка разом з його вмістом та після вивільнення хороший розподіл ферментів у вмісті кишечнику. Коли мінімікросфери потрапляють до тонкої кишки, оболонка швидко розчиняється (при pH >5,5), вивільняючи ферменти з ліполітичною, амілолітичною та протеолітичною активністю, що забезпечує розщеплення жирів, вуглеводів та білків. Продукти панкреатичного травлення після цього всмоктуються або одразу, або після подальшого гідролізу кишковими ферментами.
Клінічна ефективність. Загалом проведено 30 досліджень ефективності препарату Креон за участю пацієнтів з екзокринною недостатністю підшлункової залози (ЕНПЗ). Десять з них були плацебо-контрольованими. У цих дослідженнях брали участь пацієнти з муковісцидозом, хронічним панкреатитом або післяопераційними станами.
В усіх рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях ефективності заздалегідь визначена первинна мета — доведення вищої ефективності препарату Креон порівняно з плацебо за первинним показником ефективності — коефіцієнтом всмоктування жиру (КВЖ).
КВЖ визначає відсотковий вміст жиру, який всмоктався в організм, з урахуванням споживання жиру та виведення жиру з калом. У плацебо-контрольованих дослідженнях за участю пацієнтів з ЕНПЗ середнє значення КВЖ (%) було вищим у пацієнтів, які приймали Креон (83,0%), порівняно з групою плацебо (62,6%). У ході всіх досліджень незалежно від їх дизайну середнє значення КВЖ (%) у кінці періоду лікування препаратом Креон було подібним до середніх значень КВЖ для препарату Креон, що застосовувався в ході плацебо-контрольованих досліджень.
Лікування препаратом Креон значно зменшує вираженість симптомів, спричинених порушенням екзокринної функції підшлункової залози, включаючи консистенцію випорожнень, абдомінальний біль, метеоризм та частоту випорожнень, незалежно від первинного захворювання.
Діти. Ефективність препарату Креон продемонстрована у 288 дітей від новонародженого до підліткового віку, хворих на муковісцидоз. У ході всіх досліджень середні значення КВЖ на кінець періоду лікування препаратом Креон перевищували 80% у дітей всіх вікових груп.
Доклінічні дані з безпеки. Дані доклінічних досліджень не свідчать про відповідну гостру, субхронічну або хронічну токсичність. Досліджень генотоксичності, канцерогенності або токсичного впливу на репродуктивність не проводилося.
Фармакокінетика. Дослідження на тваринах не виявили ознак всмоктування ферментів у незміненому вигляді, і тому класичних фармакокінетичних досліджень не проводилося. Препарати ферментів підшлункової залози не потребують всмоктування для досягнення ефекту. Навпаки, їхня повна терапевтична дія проявляється в просвіті ШКТ. Більше того, як білки вони піддаються протеолітичному травленню, проходячи через ШКТ, перш ніж абсорбуватися у вигляді пептидів та амінокислот.
Показання
лікування при ЕНПЗ у дорослих і дітей, спричиненої різними захворюваннями та станами, у тому числі нижчезазначеними, але не обмеженими цим переліком:
- муковісцидоз;
- хронічний панкреатит;
- панкреатектомія;
- гастректомія;
- операції з накладенням шлунково-кишкового анастомозу (наприклад гастроентеростомія за Більротом II);
- синдром Швахмана — Даймонда;
- стан після атаки гострого панкреатиту та відновлення ентерального або перорального харчування.
Застосування
дозування препарату базується на індивідуальних потребах пацієнта і залежить від ступеня тяжкості захворювання та складу їжі.
Препарат рекомендується приймати під час або одразу після вживання їжі.
Капсули і мінімікросферичні гранули слід ковтати цілими, не розламуючи та не розжовуючи, і запивати достатньою кількістю рідини під час або після прийому їжі, у тому числі легкої закуски. Якщо пацієнт не може проковтнути капсулу цілою (наприклад діти і пацієнти літнього віку), її можна обережно розкрити і додати мінімікросферичні гранули до м’якої їжі з кислим середовищем (рН <5,5), що не потребує розжовування, або до рідини з кислим середовищем (рН <5,5). Це може бути яблучне пюре або йогурт, або фруктовий сік з рН <5,5, наприклад яблучний, апельсиновий чи ананасовий сік. Таку суміш не слід зберігати. Розламування та розжовування мінімікросферичних гранул або додавання їх до їжі або рідини з рН >5,5 може руйнувати їх захисну кишково-розчинну оболонку. Це може призвести до передчасного вивільнення ферментів у ротовій порожнині, а також до зниження ефективності препарату та подразнення слизової оболонки.
Необхідно контролювати, щоб залишки препарату не залишилися в ротовій порожнині.
Під час лікування препаратами Креон 10 000, Креон 25 000, Креон 40 000 дуже важливим є вживання достатньої кількості рідини, особливо в період її підвищеної втрати. Дефіцит рідини може посилити запор. Будь-яку суміш мінімікросферичних гранул з їжею або рідинами слід прийняти негайно і не зберігати.
Дозування при муковісцидозі
Базуючись на рекомендаціях Погоджувальної конференції з муковісцидозу, дослідженні «випадок-контроль» Асоціації муковісцидозу США та дослідженні «випадок-контроль» у Великобританії, можна запропонувати такі загальні рекомендації дозування для замісної терапії ферментами підшлункової залози:
- початкова доза для дітей віком до 4 років становить 1000 од. ЄФ ліпази на кілограм маси тіла під час кожного прийому їжі і для дітей віком від 4 років — 500 од. ЄФ ліпази на кілограм маси тіла під час кожного прийому їжі;
- дозу слід підбирати індивідуально, залежно від тяжкості захворювання, контролю стеатореї та підтримки належного статусу харчування;
- підтримувальна доза для більшості пацієнтів не повинна перевищувати 10 000 од. ЄФ ліпази на кілограм маси тіла на добу або 4000 од. ЄФ ліпази на грам спожитого жиру.
Дозування при інших видах ЕНПЗ:
- дозу слід підбирати індивідуально, залежно від ступеня порушення травлення і жирового складу їжі. При прийомі їжі необхідними є дози від 25 000 до 80 000 од. ЄФ ліпази та половина індивідуальної дози при легкій закусці.
Протипоказання
гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.
Побічна дія
у ході клінічних досліджень вплив препарату Креон вивчали у більше ніж 900 пацієнтів. Найчастіше повідомлялося про розлади ШКТ, переважно від легкого до помірного ступеня тяжкості.
Побічні реакції, що виникали протягом клінічних досліджень, та їх частота представлені далі.
З боку ШКТ: дуже часто (≥1/10) — біль у животі*; часто (≥1/100 до <1/10) — нудота, блювання, запор, здуття живота, діарея*; частота невідома — звуження ілеоцекального відділу кишечнику і товстої кишки (фіброзуюча колонопатія).
*Розлади ШКТ головним чином були пов’язані з існуючим захворюванням. Про діарею та біль у животі повідомлялося з частотою, подібною чи меншою, ніж при застосуванні плацебо.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: нечасто (≥1/1000 до <1/100) — висипання; частота невідома — свербіж, кропив’янка.
З боку імунної системи: частота невідома — гіперчутливість (анафілактичні реакції).
Повідомлялося про звуження ілеоцекального відділу кишечнику і товстої кишки (фіброзуюча колонопатія) у хворих на муковісцидоз, які приймали препарати панкреатину у високих дозах (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Алергічні реакції, що в основному проявлялися з боку шкіри, але не тільки, виявлено як побічні реакції протягом післяреєстраційного застосування. Оскільки повідомлення про ці реакції були спонтанними та одержані від невизначеної кількості пацієнтів, точну частоту цих реакцій оцінити неможливо.
Діти. Специфічних побічних реакцій у дітей не встановлено. Частота, тип і тяжкість побічних реакцій у хворих на муковісцидоз дітей були подібними до таких у дорослих.
Особливості застосування
у хворих на муковісцидоз, які приймали препарати панкреатину у високих дозах, спостерігалися звуження ілеоцекального відділу кишечнику і товстої кишки (фіброзуюча колонопатія). Як запобіжний захід рекомендовано у разі появи незвичних абдомінальних симптомів або зміни характеру абдомінальних симптомів звернутися за медичною консультацією, щоб виключити можливість фіброзуючої колонопатії, особливо якщо пацієнт приймає більше 10 000 од. ЄФ ліпази/кг/добу.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. У зв’язку з тим, що відсутні дані клінічних досліджень щодо впливу ферментів підшлункової залози на перебіг вагітності, препарат слід з обережністю призначати вагітним. Дослідження на тваринах показали відсутність ознак всмоктування ферментів підшлункової залози. Таким чином, токсичного впливу на репродуктивну функцію та розвиток плода не очікується.
Оскільки дослідження на тваринах свідчать про відсутність системної експозиції ферментів підшлункової залози у жінок у період лактації, будь-якого впливу на дитину, яка перебуває на грудному вигодовуванні, не передбачається. Тому ферменти підшлункової залози можна застосовувати жінкам у період годування грудьми.
За необхідності вагітні або жінки, які годують грудьми, можуть приймати Креон у дозах, достатніх для забезпечення адекватного статусу харчування.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Вплив препарату Креон на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами відсутній або незначний.
Діти. Креон можна застосовувати у дітей.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
досліджень взаємодії не проводили.
Передозування
повідомлялося про випадки гіперурикозурії та гіперурикемії, які були пов’язані з прийомом панкреатину в надзвичайно високих дозах.
Умови зберігання
при температурі не вище 25 °С у щільно закритій упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.
UACRE190320
Актуальна інформація
Креон містить у якості діючої речовини панкреатин у вигляді мінімікросфер, поміщених у кишково-розчинну капсулу. Креон є доступним у Європі з 1984 р., а у 1987 р. був схвалений FDA в США (Kuhn R.J. et al., 2010). Саме цей лікарський засіб був першим серед ферментних препаратів із відтермінованим вивільненням, схвалених до застосування у США (Gubergrits N. et al., 2011).
Креон: коли доцільно застосовувати?
Хронічний панкреатит (ХП) ― це запальне захворювання підшлункової залози, при якому відбувається прогресуюче незворотне пошкодження її тканин.
Патофізіологічні зміни включають фіброз тканини залози, розширення та кальцифікацію протоків, вогнища кальцифікації у паренхімі, а також ендокринну та екзокринну дисфункцію. Важливими факторами ризику розвитку панкреатиту є вживання алкоголю, паління, можливий розвиток біліарного панкреатиту внаслідок патології жовчовивідних шляхів, окрім того, важливе значення мають генетичні фактори та аутоімунні порушення. У той же час у нещодавньому дослідженні, проведеному в США, 56% випадків прояву захворювання були класифіковані як не пов’язані з алкоголем або ідіопатичні.
Основними симптомами ХП є біль у животі, який може супроводжуватися нудотою та блюванням, порушення випорожнень, стеаторея, синдром мальабсорбції та мальдигестії, що призводять до порушень травлення, зменшення маси тіла.
Незалежно від їх етіології, клінічним стандартом для лікування ХП є замісна ферментна терапія панкреатичними ферментами.
Було встановлено, що панкреатин є ефективним для лікування зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози (ЗНПЗ) внаслідок хронічного панкреатиту, у тому числі тропічного кальцифікуючого панкреатиту, видалення частини підшлункової залози, муковісцидозу та значно полегшує такі симптоми, як метеоризм, біль у животі, діарея та стеаторея (Thorat V. et al., 2012).
Стандартом терапії ЗНПЗ, незалежно від її етіології, є замісна терапія панкреатичними ферментами (Seiler C.M. et al., 2013).
ЗНПЗ відмічають у 85–90% пацієнтів із муковісцидозом. Ферментозамісна терапія у таких хворих вважається обов’язковим лікуванням для компенсації порушень травлення та мальабсорбції харчових речовин та спрямована на підтримання або досягнення адекватного харчового статусу (Calvo-Lerma J. et al., 2019). При муковісцидозі застосування панкреатину впливає як на якість, так і на тривалість життя хворих. Даний лікарський засіб у лікуванні муковісцидозу (англ. cystic fibrosis) застосовується з середини ХХ ст. (Gibbs E.G., 1948; Harris R. et al., 1955). У 80-ті роки минулого століття в клінічній практиці вперше застосовані препарати панкреатину, вкриті кишково-розчинною оболонкою. У ті ж роки були продемонстровані переваги цієї нової форми випуску порівняно з раніше застосованими препаратами. Панкреатин же у формі мінімікросфер у кишково-розчинній капсулі вже кілька десятиліть є золотим стандартом для лікування ЗНПЗ у хворих із муковісцидозом (Calvo-Lerma J. еt al., 2019).
Визначення жиру в калі і розрахунок коефіцієнту поглинання жиру (КПЖ) були використані у якості золотого стандарту для оцінки ефективності дози ферментних препаратів. КПЖ відображає кількість жиру, що виводиться з калом, відповідно до вживання жиру з їжею. Саме ці показники, а не клінічні симптоми використовуються для оцінки достатності дози та правильності підбору препарату.
Мінімікросфери з ентеросолюбільним покриттям, які містять панкреатин, ― Креон ― це добре вивчений препарат для лікування ЗНПЗ. Препарат випускається у капсулах різноманітного дозування і містить гастрорезистентні гранули, які відрізняються кількістю од. ЄФ ліпази, амілази, протеази (Thorat V. et al., 2012).
Креон у дослідженнях
ЗНПЗ можна характеризувати як низьку активність панкреатичних ферментів внаслідок їх недостатньої продукції, вад активації або ранньої деградації. Це призводить до розвитку симптомів порушення травлення та мальабсорбції і, насамкінець, недостатності харчування. Як наслідок, відмічають загальне погіршення якості життя у хворих на ХП. Біль є основною причиною, особливо на ранніх стадіях, але шлунково-кишкові та харчові/метаболічні фактори також зумовлюють зниження якості життя цієї групи пацієнтів, особливо на пізніх стадіях захворювання. Низький індекс маси тіла (ІМТ) часто асоціюється з погіршенням якості життя у пацієнтів із ХП. Замісна терапія панкреатичними ферментами є наріжним каменем лікування ЗНПЗ, що підтверджується науковими даними. Так, у деяких дослідженнях при прийомі Креону протягом 6 міс продемонстровано статистично значуще збільшення маси тіла у пацієнтів із ЗНПЗ внаслідок ХП або резекції підшлункової залози (Gubergrits N. et al., 2011).
У результаті клінічних досліджень встановлені ефективність та безпека Креону для лікування ЗНПЗ при різних захворюваннях, включаючи муковісцидоз, ХП і хірургічну резекцію підшлункової залози. Так, у дослідженні (n=58) були оцінені ефективність та безпека довгострокового лікування Креоном 25 000 у дозі 9–15 капсул на добу протягом року у хворих після резекції підшлункової залози (Seiler C.M. et al., 2013). У якості показника ефективності лікування використовували КПЖ та коефіцієнт поглинання азоту (КПА). Для його обчислення проводиться підрахунок вжитого з їжею азоту (білків) і аналіз калу на вміст азоту. Небажані побічні реакції були виявлені у 37,5% учасників, які приймали панкреатин, та у 26,9% учасників, які отримували плацебо, при цьому найбільш поширеним був метеоризм (у 12,5 та 7,7% відповідно). У результаті було продемонстровано значне покращення абсорбції жиру та азоту у хворих, які приймали Креон, що свідчить про доцільність такої терапії. Окрім того, відмічали значне збільшення маси тіла та ІМТ від вихідного рівня у хворих, які приймали Креон. Варто зазначити: переносимість препарату була хорошою навіть у високих дозах. Виявлена відсутність суттєвого зменшення вираженості клінічних симптомів та показників якості життя може бути викликана подальшим прогресуванням захворювання (ХП або злоякісного новоутворення) у період спостереження.
У іншому дослідженні, яке включало 54 пацієнти віком старше 18 років із ЗНПЗ внаслідок панкреатиту або резекції підшлункової залози, оцінювалася ефективність капсул Креон 12 000. Після 5 днів періоду прийому плацебо пацієнти були рандомізовані на прийом Креону (29 пацієнтів; 72 000 од. ліпази під час прийому їжі або 36 000 од. ліпази із перекусом) або плацебо (n=25) протягом 7 днів. Усі пацієнти дотримувалися індивідуально розробленої дієти, щоб отримувати не менше 100 г жиру на день. Після завершення лікування було зафіксовано не лише підвищення КПЖ та КПА, але й значне зменшення вираженості клінічної симптоматики у хворих, які приймали Креон: зниження частоти випорожнень, покращення їх консистенції, зниження інтенсивності болю у животі та вираженості метеоризму. Небажані явища, що виникають при лікуванні, були зареєстровані у 5 пацієнтів (20%) у групі дослідження та у 6 (20,7%) у групі плацебо, що підтверджує відмінну переносимість досліджуваного лікарського засобу (Whitcomb C.D. et al., 2010).
Результати одного з досліджень (n=62) підтверджують ефективність Креону 40 000 у пацієнтів з екзокринною недостатністю підшлункової залози, викликаною ХП, і підтверджують, що він добре переноситься навіть при застосуванні у високій дозі. Так, порівняно з плацебо було відмічено значне покращення КПЖ, КПА, а також зменшення вираженості таких клінічних симптомів, як стеаторея, частота та об’єм випорожнень (Thorat V. et al., 2012).
У одному з досліджень розглядалася ефективність застосування Креону у 19 дітей віком молодше 7 років із муковісцидозом порівняно зі стандартними ферментними препаратами без уповільненого вивільнення. Ефективність терапії оцінювали за КПЖ та клінічними симптомами (середня добова частота випорожнень, біль у животі, консистенція випорожнень та метеоризм), окрім того, враховували такий показник, як простота дозування (суб’єктивна оцінка батьками або опікунами дітей). Беручи до уваги простоту точного дозування, 33% респондентів віддали перевагу Креону; 5,5% опитаних вважали, що його важче дозувати, інші ж не відмітили суттєвої різниці між лікарськими засобами. За іншими досліджуваними параметрами терапія Креоном та порівнюваними препаратами панкреатину мали зіставну ефективність та переносимість (Graff G.R. еt al., 2010).
Висновки. Креон у замісній ферментній терапії
Існує інформація про те, що ферменти підшлункової залози для перорального введення відомі з XIX ст. (Trang T. et al., 2014). Уже в той час було відомо: ферменти при пероральному введенні руйнуються у шлунковому соку та вони найбільш ефективні при прийомі у лужному середовищі. Мета замісної ферментної терапії — це відновлення нормальної абсорбції жиру шляхом доставки достатньої кількості активної ліпази в потрібне місце, тобто у дванадцятипалу кишку (ДПК) та проксимальну частину тонкої кишки, та саме в потрібний час, тобто паралельно з переходом їжі з шлунка у ДПК (Trang T. et al., 2014). Проте ця мета є важкодоступною, незважаючи на застосування сучасних потужних ферментних препаратів. Пошуки замісної ферментної терапії, оптимальних доз препаратів ведуться вже не одне десятиліття (Purdie D., 1958). Поява форм панкреатину з уповільненим вивільненням вплинула на ефективність замісної терапії ЗНПЗ. У той же час подальший пошук у цьому напрямку триває. Для досягнення найкращих терапевтичних результатів необхідна оптимізація режиму прийому та дозування вже існуючих препаратів. Таким чином, оскільки значна кількість ліпідів потрапляє у ДПК у першу годину після прийому їжі, деякі вчені вважають, що необхідно приймати кишково-розчинні капсули, які містять мінімікросфери панкреатину, перед їдою, щоб вивільнення панкреатину співпало у часі з потраплянням їжі з шлунка у ДПК.
Пацієнтам же із підвищеною кислотністю може бути необхідною ад’ювантна антисекреторна терапія та, можливо, також бікарбонат натрію для зниження кислотності харчової маси, які потрапляє з шлунка в ДПК (Trang T. et al., 2014). Сьогодні Креон є препаратом вибору при ЗНПЗ незалежно від її причини та може застосовуватися як у дорослих, так і у дітей протягом тривалого часу. Креон характеризується хорошою переносимістю навіть у високих дозах, побічні ефекти від терапії цим препаратом виникають рідко та зазвичай не є тяжкими. Наявність же препарату у кількох дозуваннях дозволяє підібрати правильну дозу кожному пацієнту. У той же час при призначенні даного препарату слід інформувати пацієнта про те, що найкращий результат може бути досягнутий при комплексному лікуванні, в тому числі дотриманні певної дієти.