Опис
Фармакологічні властивості
фармакодинаміка. Кетопрофен є НПЗП, що чинить анальгезивну, протизапальну та жарознижувальну дію.
При запаленні кетопрофен інгібує синтез простагландинів і лейкотрієнів, гальмуючи активність ЦОГ та частково — ліпооксигенази, також він інгібує синтез брадикініну та стабілізує лізосомальні мембрани.
Виявляє центральний та периферичний знеболювальний ефект та усуває прояви симптомів запально-дегенеративних захворювань опорно-рухового апарату.
У жінок кетопрофен зменшує вираженість симптомів первинної дисменореї внаслідок інгібування синтезу простагландинів.
Фармакокінетика.Абсорбція. Середня концентрація кетопрофену в плазмі крові становить 26,4±5,4 мкг/мл через 4–5 хв після в/в інфузії або в/м введення. Біодоступність кетопрофену становить 90%.
У більшості пацієнтів після в/м введення кетопрофен виявляється у крові через 15 хв, а Cmax у плазмі крові досягається через 2 год. Біодоступність кетопрофену у вигляді р-ну для ін’єкцій знаходиться у лінійній залежності від дози препарату.
Розподіл. Ступінь зв’язування з білками — 99%. Об’єм розподілення — 0,1–0,2 л/кг. Кетопрофен проникає у синовіальну рідину. Через 3 год після введення 100 мг кетопрофену його концентрація у плазмі крові становить приблизно 3 мкг/мл, а концентрація у синовіальній рідині — 1,5 мкг/мл. Хоча концентрація кетопрофену в синовіальній рідині дещо нижча, ніж у плазмі крові, вона стабільніша (через 9 год концентрація кетопрофену в плазмі крові становить 0,3 кг/мл, а в синовіальній рідині — 0,8 мкг/мл), тому больовий синдром та скутість суглобів зменшується на тривалий час. Стабільна концентрація кетопрофену в плазмі крові досягається протягом 24 год після введення. У пацієнтів літнього віку стабільна концентрація кетопрофену в плазмі крові досягається через 8,7 год та становить 6,3 мкг/мл. Кумуляції кетопрофену в тканинах не спостерігається.
Після в/м введення кетопрофену в дозі 100 мг його концентрація у сироватці крові та цереброспінальній рідині виявлялась через 15 хв. Cmax кетопрофену в плазмі крові досягалася протягом 2 год (1,3 мкг/мл).
Метаболізм і виведення. Кетопрофен інтенсивно метаболізується у печінці за допомогою мікросомальних ферментів. З організму виводиться у вигляді кон’югата з глюкуроновою кислотою. T½ становить 2 год. До 80% введеної дози кетопрофену виводиться із сечею, як правило (понад 90%), у вигляді глюкуроніду, приблизно 10% — з калом.
У пацієнтів із порушенням функції нирок виведення кетопрофену уповільнено, T½ збільшується на 1 год. У пацієнтів із порушенням функції печінки кетопрофен може накопичуватися у тканинах. У пацієнтів літнього віку метаболізм та виведення кетопрофену уповільнюються, однак це має клінічне значення тільки при порушенні функції нирок.
Показання
захворювання суглобів: ревматоїдний артрит; серонегативні спондилоартрити (анкілозуючий спондилоартрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит); подагра, псевдоподагра; остеоартрит; позасуглобовий ревматизм (тендиніт, бурсит, капсуліт плечового суглоба).
Больовий синдром: люмбаго, посттравматичний біль у суглобах, м’язах; післяопераційний біль; біль при метастазах пухлин у кістки; альгодисменорея.
Застосування
дози підбирати індивідуально, залежно від стану пацієнта та його реакції на лікування.
Для парентерального застосування. Рекомендовані дози для дорослих. В/м введення: застосовувати 1 ампулу (100 мг) кетопрофену 1–2 рази на добу. У разі необхідності в/м введення можна доповнити призначенням пероральних або ректальних форм Артроколу. Максимальна добова доза не має перевищувати 200 мг.
В/в інфузія: інфузії кетопрофену здійснювати тільки в умовах стаціонару. Інфузію здійснювати протягом 0,5–1 год, курс лікування при в/в введенні — не більше 48 год. Максимальна добова доза — 200 мг.
Переривчаста в/в інфузія: 100–200 мг кетопрофену слід розчинити у 100 мл 0,9% р-ну натрію хлориду та вводити протягом 0,5–1 год. Максимальна добова доза — 200 мг.
Безперервна в/в інфузія: 100–200 мг кетопрофену розчинити у 500 мл р-ну для інфузій (0,9% р-н натрію хлориду, р-н Рінгера з лактатом, глюкоза) та вводити протягом 8 год. Максимальна добова доза — 200 мг.
Кетопрофен можна застосовувати разом з анальгетиками центральної дії; його можна змішувати з морфіном в одному флаконі: 10–20 мг морфіну та 100–200 мг кетопрофену розчинити у 500 мл р-ну для інфузій (0,9% р-н натрію хлориду або р-н Рінгера з лактатом). Максимальна добова доза — 200 мг.
Тривалість лікування залежить від ступеня тяжкості та перебігу захворювання, однак побічні ефекти можуть бути мінімізовані при застосуванні найнижчої ефективної дози впродовж якомога коротшого часу.
Для запобігання негативній дії кетопрофену на слизові оболонки органів ШКТ можна одночасно приймати антацидні засоби.
Застереження: флакони з р-ном для інфузії слід обгортати темним папером або алюмінієвою фольгою, оскільки кетопрофен чутливий до впливу світла.
Трамадол та кетопрофен слід вводити окремо, оскільки при їх змішуванні може утворюватися осад.
Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку ризик виникнення побічних реакцій зростає. Після 4 тиж від початку лікування слід проводити моніторинг щодо проявів шлунково-кишкових кровотеч. Рекомендується розпочинати терапію кетопрофеном з найменшої дози з метою утримання пацієнтів на найнижчій ефективній дозі.
Порушення функції нирок. Пацієнтам із помірним порушенням функції нирок з кліренсом креатиніну <0,33 мл/с (20 мл/хв) дозу кетопрофену слід знизити. Застосування кетопрофену протипоказано пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок.
Порушення функції печінки. Пацієнтам із хронічними захворюваннями печінки та зниженим рівнем альбуміну в плазмі крові слід знизити дозу кетопрофену. Застосування кетопрофену протипоказано пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки.
Діти. У дітей препарат не застосовують.
Протипоказання
реакції гіперчутливості до кетопрофену або допоміжних речовин; протипоказаний пацієнтам, у яких застосування кетопрофену, ацетилсаліцилової кислоти або інших НПЗП провокує бронхоспазм, астматичні напади, кропив’янку, ангіоневротичний набряк, гострий риніт або інші алергічні реакції. Тяжка серцева недостатність; лікування періопераційного болю при проведенні операції щодо аортокоронарного шунтування; хронічна диспепсія в анамнезі; виразка шлунка або дванадцятипалої кишки у стадії загострення або шлунково-кишкові кровотечі, виразкові хвороби або перфорації в анамнезі, цереброваскулярні або інші кровотечі; пацієнти, схильні до геморагії; геморагічний діатез; тяжкі порушення функцій печінки або нирок; БА та риніт в анамнезі. Кетопрофен протипоказаний пацієнтам із порушенням гомеостазу або тим, які отримують терапію антикоагулянтами.
Побічна дія
побічні ефекти зазвичай транзиторні. Частіше виникають розлади з боку травного тракту.
З боку системи крові: геморагічна анемія, гемоліз, пурпура, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, лейкопенія.
Високі дози кетопрофену можуть інгібувати агрегацію тромбоцитів, пролонгуючи тим самим час кровотечі, та спричинити носову кровотечу та утворення гематом.
З боку імунної системи: загострення БА, бронхоспазм або задишка (особливо у пацієнтів з підвищеною чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти та інших НПЗП); ангіоневротичний набряк і анафілаксія; анафілактичні реакції, включаючи шок.
З боку психіки: депресія, нервозність, жахливі сновидіння, сонливість, делірій з візуальними та слуховими галюцинаціями, дезорієнтація, порушення мовлення, зміна настрою.
З боку нервової системи: головний біль, астенія, дискомфорт, підвищена втомлюваність, слабкість, сонливість, запаморочення, парестезії, судоми, були окремі повідомлення про випадки псевдопухлини головного мозку.
З боку органа зору: порушення зору, кон’юнктивіт.
З боку органа слуху: шум у вухах.
З боку серцево-судинної системи: набряки, серцева недостатність, АГ.
Є дані, що із застосуванням деяких НПЗП (особливо при високих дозах та тривалому застосуванні) може бути пов’язане незначне підвищення ризику артеріальних тромботичних явищ (наприклад інфаркт міокарда та інсульт). Для того щоб виключити такий ризик для кетопрофену, даних недостатньо.
З боку дихальної системи: кровохаркання, задишка, фарингіт, риніт, бронхоспазм (особливо у пацієнтів із гіперчутливістю до ацетилсаліцилової кислоти або до інших НПЗП), набряк гортані (ознаки анафілактичної реакції), напади БА.
З боку травного тракту: диспепсія, нудота, абдомінальний біль, діарея, запор, метеоризм, анорексія, блювання, стоматит; рідко спостерігалися гастрити; коліт, перфорація кишечнику (як ускладнення дивертикули), мелена, гематемезис, стоматит, виразка шлунка або дванадцятипалої кишки, загострення виразкового коліту або хвороби Крона, ентеропатія з перфорацією, стеноз. Можуть виникати пептичні виразки, перфорація або шлунково-кишкові кровотечі. Ентеропатія може супроводжуватися слабкою кровотечею із втратою білка. Відчуття дискомфорту в ШКТ, біль у шлунку, в рідкісних випадках — коліт. Були повідомлення про випадок перфорації прямої кишки у жінки літнього віку. Ульцерація, геморагія або перфорація можуть розвиватися в 1% пацієнтів через 3–6 міс лікування або у 2–4% пацієнтів через 1 рік лікування із застосуванням НПЗП.
З боку гепатобіліарної системи: тяжкі порушення функції печінки, що супроводжуються жовтяницею та гепатитом.
З боку шкіри: шкірний висип, свербіж, алопеція, екзема, пурпуроподобний висип, підвищене потовиділення, кропив’янка, загострення хронічної кропив’янки, ексфоліативний дерматит, фоточутливість, фотодерматит, бульозні реакції, включаючи синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.
З боку сечовидільної системи: гостра ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром, гострий пієлонефрит, органічні ураження нирок, гострий тубулярний некроз, гострий папілярний некроз; затримка рідини/натрію, гіперкаліємія.
З боку репродуктивної системи: менометрорагія.
Лабораторні показники: відхилення від норми рівнів печінкових трансаміназ, підвищення рівня білірубіну в плазмі крові, при лікуванні НПЗП суттєво підвищуються показники АлАТ і АсАТ.
Реакції у місці введення: відчуття печіння та/або біль у місці введення, набряк. Кетопрофен знижує агрегацію тромбоцитів, пролонгуючи тим самим час кровотечі.
Особливості застосування
небажаних ефектів (особливо з боку травного тракту та серцево-судинної системи) можна запобігти, приймаючи мінімальну ефективну дозу при найкоротшій тривалості застосування.
З обережністю слід призначати кетопрофен пацієнтам зі шлунково-кишковими захворюваннями в анамнезі. Кровотеча та перфорація можуть розвиватися раптово без попередніх симптомів.
Ризик шлунково-кишкових кровотеч, ульцерації або перфорації вищий при підвищенні доз НПЗП, у пацієнтів із виразкою в анамнезі, особливо при ускладненнях типу геморагії або перфорації, та в осіб літнього віку. Ці пацієнти мають розпочинати лікування з найменшої дози. У таких пацієнтів слід застосовувати комбіновану терапію протекторними препаратами (наприклад мізопростолом або інгібіторами протонної помпи). Пацієнти, в яких раніше відзначалася побічна дія з боку травного тракту, особливо пацієнти літнього віку, мають повідомляти про будь-які незвичні абдомінальні симптоми (зокрема про шлунково-кишкові кровотечі), особливо на початку лікування. Препарат слід з обережністю приймати пацієнтам, які застосовують супутні препарати, здатні підвищувати ризик кровотеч або ульцерації, такі як пероральні кортикостероїди, антикоагулянти (варфарин), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, антитромботичні препарати (ацетилсаліцилова кислота). Існує відносний рівень підвищення ризику шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів з малою масою тіла. При виникненні кровотечі або ульцерації у пацієнтів, які лікуються кетопрофеном, терапію необхідно відмінити. Препарат слід з обережністю приймати пацієнтам зі шлунково-кишковими захворюваннями в анамнезі (виразковий коліт, хвороба Крона), оскільки може загостритися їх стан.
Ретельний контроль необхідний для пацієнтів з АГ та/або хронічною серцевою недостатністю слабкого або помірного ступеня в анамнезі, оскільки при терапії НПЗП повідомлялося про затримку рідини та набряки. Пацієнтам із неконтрольованою АГ, хронічною серцевою недостатністю, встановленою ІХС, захворюваннями периферичних артерій та/або захворюваннями судин головного мозку слід приймати кетопрофен тільки після ретельного моніторингу. Перед початком тривалого лікування пацієнтам із факторами ризику при наявності гіперліпідемії, цукрового діабету або пацієнтам, які палять, необхідно також проходити ретельне обстеження.
У пацієнтів із БА, яка супроводжується хронічним ринітом, синуситом та/або назальним поліпозом, найчастіше виникають алергічні реакції після прийому ацетилсаліцилової кислоти та/або НПЗП. Застосування таких лікарських засобів може спричинити БА.
Препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями гемостазу, гемофілією, захворюванням Віллебранда, тяжкою тромбоцитопенією, нирковою або печінковою недостатністю, а також особам, які приймають антикоагулянти (похідні кумарину та гепарину, головним чином низькомолекулярні гепарини).
Необхідний ретельний контроль діурезу і функції нирок у пацієнтів із печінковими порушеннями, у пацієнтів, які отримують діуретики, при гіповолемії внаслідок великого хірургічного втручання, особливо у пацієнтів літнього віку. Кетопрофен з обережністю застосовувати особам з алкоголізмом.
У поодиноких випадках при застосуванні НПЗП відзначалися тяжкі шкірні реакції, включаючи ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Найвищий ризик таких реакцій існує на початку терапії. Артрокол необхідно відмінити при перших проявах шкірних висипань, уражень слизових оболонок або інших ознаках підвищеної чутливості.
При тривалому лікуванні кетопрофеном, особливо пацієнтів літнього віку, необхідно контролювати формулу крові, а також функції печінки та нирок. При кліренсі креатиніну <0,33 мл/с (20 мл/хв) слід відкоригувати дозу кетопрофену. Кетопрофен може маскувати ознаки і симптоми інфекційних захворювань, такі як гарячка.
Застосування препарату необхідно припинити перед великими хірургічними втручаннями.
Застосування кетопрофену може порушувати жіночу фертильність та не рекомендується жінкам, які бажають завагітніти. Жінкам, які не можуть завагітніти, або тим, які проходять лікування з приводу безпліддя, не слід лікуватися кетопрофеном.
На початку лікування слід провести ретельний моніторинг функції нирок у пацієнтів із серцевою недостатністю, цирозом та нефрозом, ХНН, особливо у пацієнтів літнього віку, а також пацієнтів, які отримують терапію діуретиками. У цих пацієнтів застосування кетопрофену може спричинити зниження ниркового кровотоку, спричиненого пригніченням простагландинів, та призвести до декомпенсації функції нирок.
У пацієнтів із порушеннями з боку функціональних показників печінки або із захворюваннями печінки в анамнезі необхідно періодично вимірювати рівень трансаміназ, особливо при довготривалому лікуванні.
При тяжкому болю кетопрофен можна застосовувати у комбінації з морфіном при в/в введенні.
Застосування у період вагітності та годування грудьми. Безпека застосування кетопрофену у період вагітності не визначена, тому застосування препарату у I–II триместр вагітності можливе лише у разі крайньої необхідності тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Застосування кетопрофену у III триместр вагітності протипоказане. Інгібування синтезу простагландинів може негативно впливати на вагітність та/або розвиток ембріона/плода. Дані епідеміологічних досліджень свідчать про підвищений ризик викиднів та розвитку вад серця і гастрошизису після застосування інгібіторів синтезу простагландинів на ранній стадії вагітності. Абсолютний ризик розвитку вродженої вади серця підвищився від <1 до ≈1,5%. Ризик може підвищуватися при підвищенні дози та тривалості терапії. У тварин застосування інгібітору синтезу простагландину призводило до перед- та постімплантаційної загибелі плода та смерті ембріона/плода. Крім того, у тварин, яким вводили інгібітори синтезу простагландинів в органогенетичний період вагітності, спостерігалося підвищення частоти розвитку різних вроджених порушень, включаючи серцево-судинні. У разі призначення кетопрофену жінці, яка планує вагітність, або під час I та II триместру вагітності слід дотримуватися мінімально можливої дози та тривалості терапії. Під час III триместру вагітності при застосуванні будь-яких інгібіторів синтезу простагландину можливі такі впливи на плід:
- серцево-легенева токсичність (передчасне закриття артеріальної протоки та легенева гіпертензія);
- порушення функції нирок, що може прогресувати до ниркової недостатності з проявом олігогідрамніону.
Вагітна та плід наприкінці вагітності можуть піддатися таким впливам:
- можливе збільшення тривалості кровотеч, зниження здатності до агрегації тромбоцитів, навіть при застосуванні дуже низьких доз препарату;
- пригнічення скорочувальної функції матки, що може призвести до збільшення тривалості пологів.
Годування грудьми. Дані щодо екскреції кетопрофену у грудне молоко відсутні. Кетопрофен не рекомендується призначати у період годування грудьми, оскільки безпека кетопрофену під час лактації не доведена.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. До з’ясування індивідуальної реакції на препарат (може виникнути запаморочення, сонливість, судоми та порушення зору) рекомендується утриматися від керування транспортними засобами або роботи зі складними механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
не рекомендується одночасне застосування з кетопрофеном
Слід уникати одночасного застосування кетопрофену з іншими НПЗП і саліцилатами, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, антикоагулянтами (гепарин та варфарин), інгібіторами агрегації тромбоцитів (тиклопідин, клопідогрель), препаратами літію, метотрексатом у дозах >15 мг/тиж. Підвищується ризик шлунково-кишкових кровотеч/ульцерації.
Оскільки кетопрофен зв’язується з білками, при одночасному застосуванні з іншими препаратами, що зв’язуються з білками, наприклад антикоагулянтами, сульфамідами, гідантоїнами, може знадобитися корекція доз для запобігання підвищенню рівня цих препаратів внаслідок конкуренції за зв’язування з білками плазми крові.
Одночасне застосування із кортикостероїдами підвищує ризик шлунково-кишкового виразкоутворення або кровотечі.
НПЗП можуть посилювати ефекти антикоагулянтів, таких як варфарин та гепарин. Застосування кетопрофену разом з антитромботичними агентами та селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну підвищує ризик шлунково-кишкових кровотеч.
Якщо неможливо уникнути одночасного застосування антикоагулянтів (гепарин та варфарин) та антитромботичних препаратів (наприклад тиклопідин, клопідогрель), пацієнти повинні знаходитися під ретельним спостереженням лікаря. Одночасне застосування кількох антитромботичних засобів підвищує ризик розвитку кровотечі.
При одночасному застосуванні з препаратами літію знижується виведення літію. Існує ризик підвищення рівня літію в плазмі крові, що інколи досягає токсичного рівня через зниження виведення літію нирками. При необхідності слід забезпечити ретельний моніторинг рівня літію в плазмі крові та відкоригувати дозу літію під час та після терапії НПЗП. Після застосування кетопрофену разом із метотрексатом (дози >15 мг/тиж) виникала тяжка, іноді летальна токсичність. Токсичність зумовлена підвищенням і пролонгуванням концентрації метотрексату в крові. Слід робити 12-годинну перерву між прийомом кетопрофену та метотрексату.
Одночасне застосування з кетопрофеном вимагає заходів безпеки. Кетопрофен може знижувати ефекти антигіпертензивних засобів та діуретиків. Діуретики можуть підвищувати ризик нефротоксичності НПЗП. Пацієнти, особливо зі зневодненням, пов’язаним із прийомом діуретиків, мають вищий ризик розвитку ниркової недостатності на фоні зниження ниркового кровотоку, викликаного пригніченням простагландинів. Перед початком лікування таких пацієнтів необхідно відновити у них водний баланс та перевірити функцію нирок.
При одночасному застосуванні кетопрофену з метотрексатом (дози <15 мг/тиж) слід щотижня проводити моніторинг формених елементів крові.
Ризик ниркових порушень підвищується у пацієнтів, які приймають діуретики або інгібітори АПФ одночасно з нестероїдними антиревматичними засобами. У деяких пацієнтів із порушенням ниркової функції (пацієнти зі зневодненням організму або пацієнти літнього віку) одночасне застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II та інгібіторів ЦОГ може спричинити подальше погіршення функції нирок, у тому числі ГНН. При одночасному застосуванні кетопрофену з пентоксифіліном зростає ризик кровотечі. Необхідно проводити контроль стану системи згортання крові.
Одночасне застосування з кетопрофеном потребує обережності. Кетопрофен може знижувати ефекти антигіпертензивних засобів (блокаторів β-адренорецепторів, інгібіторів АПФ) та діуретиків унаслідок пригнічення синтезу простагландинів. Застосування кетопрофену разом із тромболітиками та селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну підвищує ризик шлунково-кишкових кровотеч. Одночасне застосування пробенециду може призвести до значного зниження кліренсу кетопрофену з плазми крові. Солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, НПЗП, гепарини (низькомолекулярні або нефракціоновані), циклоспорин, такролімус і триметоприм можуть спричинити гіперкаліємію. Кетопрофен посилює ефекти пероральних антидіабетичних та антиепілептичних засобів (фенітоїн). Одночасне застосування НПЗП та серцевих глікозидів може спричинити загострення серцевої недостатності, знижувати швидкість гломерулярної фільтрації та підвищувати рівні глікозидів у плазмі крові. Одночасне застосування з циклоспорином та такролімусом підвищує ризик нефротоксичності, особливо у пацієнтів літнього віку. При одночасному застосуванні з НПЗП ефект міфепристону може знижуватися. Нестероїдні протиревматичні засоби слід приймати через 8–12 днів після застосування міфепристону.
Передозування
симптоми: головний біль, сонливість, нудота, блювання, епігастральний біль, криваве блювання, діарея, кал чорного кольору, порушення свідомості, пригнічення дихання, ядуха, судоми, запаморочення, артеріальна гіпотензія, зниження функції нирок та ниркова недостатність, шлунково-кишкові кровотечі.
Лікування: слід негайно застосувати симптоматичну терапію в умовах стаціонару: промивання шлунка та прийом активованого вугілля. Терапія симптоматична. Антагоністи H2-рецепторів, інгібітори протонної помпи та простагландини полегшують небезпечні ефекти кетопрофену щодо травного тракту. Специфічний антидот відсутній.
Умови зберігання
при температурі не вище 25 °С.