Ніфуроксазид, суспензія оральна, флакон 100 мл, 220 мг/5 мл
Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод, Україна

Ніфуроксазид (INN ? ніфуроксазид) ? протимікробний препарат, який широко застосовується при кишкових інфекціях бактеріальної та вірусно-бактеріальної (наприклад у випадку приєднання патогенної бактеріальної флори при вірусних кишкових інфекціях) етіології.

Ніфуроксазид: важливі особливості

За хімічною будовою це похідна нітрофурану ((4-гідрокси-N-[(E)-(5-нітрофуран-2-іл)метиліденаміно]бензамід). Він погано всмоктується у ЖКТ та широко застосовується у якості кишкового антисептика при лікуванні коліту, гострої та хронічної діареї та гастроентериту (El-Zaher A.A., Mahrouse M.A., 2013). Ніфуроксазид має складний механізм дії, він порушує ряд життєво важливих процесів у бактеріальній клітині, у тому числі клітинне дихання та синтез білка, а також пошкоджує клітинні мембрани бактерій. Активний метаболіт молекули ніфуроксазиду 5-нітро-фурил виявляє цитотоксичні ефекти стосовно бактеріальних клітин з утворенням супероксидних аніонів/радикалів, які пошкоджують макромолекули. У результаті відбувається окиснення ліпідів, пошкодження клітинних мембран, інактивація ферментів та, нарешті, фрагментація послідовності ДНК (Olender D., 2018).

Ніфуроксазид активний стосовно більшості збудників кишкових інфекцій, включаючи грампозитивні (стафілококи, стрептококи) та грамнегативні бактерії (у тому числі кишкову паличку, ентеробактерії, сальмонели та збудника дизентерії), а також Vibria cholerae, але неактивний проти Pseudomonas та Proteus. У низьких концентраціях він діє бактеріостатично, у високих ? бактерицидно (Bailly C., 2019).

Ніфуроксазид не усуває зневоднення у пацієнтів із гострою діареєю та не знижує ступінь його вираженості. Тому даний препарат повинен застосовуватися лише як додаткова терапія до проведення пероральної регідратації.

У 1961 р. ніфуроксазид вперше був запатентований у Франції, а пізніше у 1966 р. ? у США (Bailly C., 2019).

Місце ніфуроксазиду в терапії діареї

Пацієнти, які звертаються за допомогою до гастроентеролога, часто скаржаться на зміни якості та кількості випорожнень, а також їх частоти. Діарея ? це збільшення кількості випорожнень більше 3 разів на добу, окрім того, можуть враховуватися такі показники, як об’єм калу більше 200,0 г та вміст у ньому води більше 75–85%. Гостра діарея зазвичай буває інфекційного, вірусного або бактеріального генезу. Хронічна діарея зазвичай є симптомом різноманітних гастроентерологічних захворювань та потребує детального обстеження. Також можливі негастроентерологічні причини, у тому числі ендокринні, алергічні, післяопераційні стани та побічні ефекти лікарських засобів (Bajor J., Bero T., 2009).

За оцінками, у 2004 р. у всьому світі відмічали 4,6 млрд випадків захворювання, які супроводжувалися діареєю, що призвело до летального наслідку у 2,2 млн осіб, із яких 1,5 млн ? діти (Gottlieb Т., Heather T.S., 2011).

Вважається, що в розвинених країнах людина стикається в середньому з 1–2 епізодами шлунково-кишкових інфекцій кожного року. У країнах, що розвиваються, захворюваність на шлунково-кишкові інфекції щонайменше у 2 рази вища. Лікування антибіотиками широкого спектру дії впливає на кишкову мікрофлору, створюючи умови для розвитку суперінфекції, яка може бути причиною розвитку діареї. Clostridium difficile ? це мікроорганізм, що найчастіше є збудником діареї, пов’язаної з лікуванням антибіотиками. Діарея, викликана C. difficile, частіше відмічається у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями та у осіб похилого віку (Begovic B. еt al., 2016). Перевага ніфуроксазиду в тому, що він не впливає негативно на мікробіоценоз кишечнику (Горелов А.В. и соавт., 2007).

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні оцінювалася ефективність ніфуроксазиду в лікуванні гострої діареї у дорослих. Автори включили у дослідження 88 хворих із гострою діареєю, які приймали ніфуроксазид у дозі 800 мг/добу (розділений на 2 прийоми) або плацебо протягом 5 днів. Дослідження проводилося у Франції у 5 медичних центрах. Середня тривалість діареї у групі, яка отримувала ніфуроксазид, становила 2,09 дня, тоді як у групі плацебо тривалість діареї становила 3,26 дня (р<0,004). Об’єм добових випорожнень зменшувався швидше, та слиз у калі зник швидше у групі ніфуроксазиду порівняно з групою плацебо. Переносимість терапії була відмінною, не зареєстровано жодного побічного ефекту. У результаті дійшли висновку, що ніфуроксазид є ефективним у лікуванні гострої діареї та його можна призначати із моменту появи перших симптомів без очікування результатів копрокультури (Bouree P., 1989).

Отримані результати узгоджуються з раніше опублікованими даними стосовно лікування гострої діареї та діареї мандрівників: ніфуроксазид продемонстрував таку ж ефективність, як рифаксимін та ципрофлоксацин, при значно меншій кількості несприятливих явищ (Begovic B. еt al., 2016).

У відкритому проспективному обсерваційному дослідженні при терапії гострої діареї (n=169) ефективність та безпеку ніфуроксазиду порівнювали з пробіотиками, які містять молочнокислі бактерії. У 1-й групі пацієнти приймали ніфуроксазид у дозі 200 мг 4 р/добу, у 2-й — препарат, який містить молочнокислі бактерії, 3 р/добу. У 1-й групі середній час до нормалізації випорожнень становив 2 доби, тоді як у групі, що приймала пробіотик, — 5 днів. Зменшення вираженості таких симптомів, як біль, спазм у животі, підвищення температури тіла, блювання, швидше відбувалося у групі ніфуроксазиду. При цьому не зареєстровано побічних реакцій в обох групах. У результаті було зроблено висновки, що при лікуванні гострої діареї препарати молочнокислих бактерій не замінюють антибактеріальну терапію ніфуроксазидом, проте можуть її доповнювати (Begovic B. еt al., 2016).

Ніфуроксазид у профілактиці діареї мандрівника

Діарея мандрівника є дуже розповсюдженим захворюванням, яке уражає близько 12 млн людей на рік. Цей розлад рідко буває вираженим, але його відмічають у 40% усіх мандрівників. З метою профілактики мандрівникам рекомендується дотримуватися певних правил: ретельно мити фрукти та овочі, не пити сиру воду, харчуватися в організованих пунктах прийому їжі із водопроводом та каналізацією. Окрім того, можуть рекомендуватися антибактеріальні засоби, у тому числі ніфуроксазид у дозі 400 мг щоденно протягом усієї поїздки. У одному з досліджень підтверджені ефективність та безпека такого заходу профілактики у попередженні виникнення діареї мандрівника (Bouree P., Kouchner G., 1986).

Ніфуроксазид в онкології

Сигнальний перетворювач та активатор транскрипції (STAT) являє собою родину транскрипційних факторів, які відіграють величезну роль у патогенезі раку. У нормальних клітинах передача сигналів, ініційована цитокінами та факторами росту, призводить до тимчасової активації STAT тирозинкіназами. Активація включає фосфорилювання тирозинового залишку з боку карбоксильного кінця із наступною димеризацією двох STAT-мономерів у один STAT-димер. Ці активовані STAT проникають в ядро та регулюють транскрипцію генів шляхом зв’язування зі специфічними регуляторними елементами ДНК. У подальшому після активації STAT, як правило, дефосфорилюються, завершуючи процес передачі сигналів. При раку активація STAT часто є підвищеною, вони не дефосфорилюються. До цього можуть призводити різноманітні мутації, відсутність негативної регуляції фосфатаз або інших інгібіторів зворотного зв’язку. Такий активований стан призводить до неправильної регуляції експресії генів та злоякісного росту.

Зокрема, виявлено, що STAT3 є критичним медіатором у патогенезі багатьох пухлин, наприклад множинної мієломи, а переривання цього шляху передачі сигналів призводить до загибелі ракових клітин.

Ніфуроксазид сприяє дефосфорилюванню тирозину STAT3 та пригнічує життєздатність як клітин первинної мієломи, так і клітинних ліній мієломи, які характеризуються конститутивною активацією STAT3. Враховуючи, що ніфуроксазид не чинить впливу на нормальні кровотворні клітини, цей препарат має потенціал для застосування в терапії множинної мієломи.

Ніфуроксазид, мабуть, інгібує фосфорилювання STAT3 шляхом інгібування кіназ родини Jak, Jak2 та Tyk2. Враховуючи, що конститутивна активація STAT у багатьох пухлинах відбувається через аберрантну активацію кіназ родини Jak, ніфуроксазид потенційно може застосовуватися для лікування цих пухлин, наприклад, раку легень, раку передміхурової залози. Окрім того, цей препарат чинить взаємодоповнюючу дію з протипухлинними препаратами, спрямованими на інші клітинні шляхи (наприклад депсипептидом, який викликає посилене ацетилювання залишків лізину в гістонах, факторах транскрипції та інших клітинних білках) (Nelson E.A., 2008).

Колоректальний рак (КРР) ? це злоякісне новоутворення, яке характеризується високою захворюваністю, швидким метастазуванням та високою смертністю. Згідно зі статистичними даними КРР є другим найбільш розповсюдженим видом раку, який уражає і чоловіків, і жінок у всьому світі. У 2016 р. у США від цієї хвороби померли 49 190 осіб (Ye T.H. еt al., 2017). Незважаючи на успіхи в хірургічній тактиці та хіміотерапії КРР, смертність від КРР все ще залишається високою, що пояснює потребу в нових лікарських препаратах, які інгібують ріст та метастазування пухлини. STAT відіграє важливу роль у патогенезі КРР. Було продемонстровано, що ніфуроксазид знижує життєздатність клітинних ліній КРР та індукує апоптоз ракових клітин. Окрім того, ніфуроксазид значно інгібував метастазування пухлини в моделях раку легень та черевної порожнини. Виявлено, що ніфуроксазид зменшує кількість мієлоїдних клітин-супресорів у крові, селезінці та пухлинах, що супроводжується підвищеною інфільтрацією CD8+ T-клітин у пухлинній тканині (Ye T.H. еt al., 2017).

Алкогольдегідрогеназа (АДГ) надлишково експресується у субпопуляціях ракових клітин. Ніфуроксазид окиснює АДГ та перетворюється у цитотоксичні метаболіти за механізмом проліків. Клітини меланоми чутливі до ніфуроксазиду. Таким чином, даний механізм дії доповнює вищеописаний, пов’язаний із STAT (Sarvi S. et al., 2018).

Ведуться подальші дослідження можливості застосування ніфуроксазиду в терапії онкологічних захворювань.

Гостра реакція «трансплантат проти хазяїна» є основним бар’єром для більш широкого використання алогенних гемопоетичних стовбурових клітин. Існує інформація, що ніфуроксазид може застосовуватися як у комбінованій терапії даного стану, так і для попередження його розвитку (Jia H. et al., 2016).

Висновки

Ніфуроксазид чинить антисептичну дію, практично не всмоктуючись у кровообіг. Антибактеріальна активність нітрофуранових препаратів була виявлена у 1944 р. Деякі препарати цієї групи перестали застосовувати у клінічній практиці через побічні ефекти. Проте ніфуроксазид застосовується в лікуванні діареї вже більше ніж півстоліття. У крові та сечі виявляють його мінімальну концентрацію (Bailly C., 2019).

Відсутність системної дії цього антидіарейного препарату робить його унікальним порівняно з іншими похідними нітрофурану. Ніфуроксазид може застосовуватися емпірично до результатів дослідження калу. На відміну від системних антибіотиків, він зумовлює меншу кількість несприятливих ефектів та не чинить антимікробної дії на бактеріальну мікрофлору поза кишечником (Begovic B. еt al., 2016). На сьогодні цей препарат призначають все рідше, проте він все ще застосовується у багатьох країнах, у тому числі країнах ЄС та Великобританії (El-Zaher A.A., Mahrouse M.A., 2013).

Ніфуроксазид зазвичай добре переноситься, зрідка можуть спостерігатися такі несприятливі явища, як диспепсія та алергічні реакції (кропив’янка, ангіоневротичний набряк, анафілактичний шок) (Bailly C., 2019).

Відкриття у 2008 р. здатності ніфуроксазиду інгібувати сигнальний перетворювач та активатор транскрипції STAT3 призвело до переосмислення потенційних можливостей даного препарату. Було встановлено, що він індукує апоптоз ракових клітин та інгібує ріст пухлини. Зафіксовано, що ніфуроксазид також є потужним інгібітором алкогольдегідрогенази. Ці два відкриття ? інгібування STAT3 та алкогольдегідрогенази ? свідчать про потенційну можливість застосування ніфуроксазиду у якості протиракового лікарського засобу (Bailly C., 2019).