Монтел, таблетки вкриті оболонкою, 5 мг, №28 (7х4)
Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод, Україна

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Цистеїніллейкотрієни (LTC4, LTD4, LTE4) є потужними ейкозаноїдами запалення, що виділяються різними клітинами, у тому числі опасистими клітинами та еозинофілами. Ці важливі проастматичні медіатори зв’язуються з цистеїніллейкотрієновими рецепторами (CysLT), що містяться в дихальних шляхах людини, і спричиняють такі реакції, як бронхоспазм, виділення мокротиння, проникність судин і збільшення кількості еозинофілів.

Монтелукаст є активною сполукою, яка з високою вибірковістю і хімічною спорідненістю зв’язується з CysLT1-рецепторами. Монтелукаст спричиняє значне блокування цистеїніллейкотрієнових рецепторів дихальних шляхів, що було підтверджено його здатністю інгібувати бронхоконстрикцію у пацієнтів з БА, спричиненою вдиханням LTD4. Навіть низька доза 5 мг спричиняє значну блокаду стимульованої LTD4 бронхоконстрикції. Монтелукаст спричиняє бронходилатацію протягом 2 год після перорального застосування; цей ефект був адитивним до бронходилатації, спричиненої ?-агоністами.

Лікування монтелукастом пригнічує бронхоспазм як на ранній, так і на пізній стадії, знижуючи реакцію на антигени. Монтелукаст зменшує кількість еозинофілів в периферичній крові у дорослих пацієнтів та дітей, значно зменшує кількість еозинофілів у дихальних шляхах (аналіз мокротиння) та покращує клінічний контроль БА.

Фармакокінетика. Абсорбція. Після прийому монтелукаст швидко і практично повністю всмоктується. Після прийомі натще препарату у формі жувальних таблеток у дозі 4 мг у дітей віком 2–5 років C_max досягається через 2 год після прийому препарату. Середня пероральна біодоступність становила 73% і зменшувалася до 63% при прийомі з їжею. Середнє значення C_max на 66% вище, а середнє C_min нижче, ніж у дорослих, після прийому таблеток по 10 мг.

Розподіл. Понад 99% монтелукасту зв’язується з білками плазми крові. V_d монтелукасту в стаціонарній фазі в середньому становить 8–11 л. При дослідженні міченого монтелукасту проходження через ГЕБ було мінімальним. У всіх інших тканинах концентрації міченого радіоізотопом матеріалу через 24 год після прийому дози також виявилися мінімальними.

Метаболізм. Монтелукаст активно метаболізується. У дослідженнях із терапевтичними дозами концентрації метаболітів монтелукасту у стаціонарному стані плазми крові в дорослих і пацієнтів дитячого віку не визначаються.

Під час досліджень in vitro з використанням мікросом печінки людини доведено, що цитохроми Р450 3А4, 2А6 і 2С9 беруть участь у метаболізмі монтелукасту, в терапевтичних концентраціях монтелукаст не пригнічує ці цитохроми. Участь метаболітів у терапевтичній дії монтелукасту є мінімальною.

Виведення. Кліренс монтелукасту із плазми крові здорових дорослих добровольців у середньому становить 45 мл/хв. Після пероральної дози міченого ізотопом монтелукасту 86% виводиться з калом протягом 5 днів і менше 0,2% — із сечею. У сукупності з біодоступністю монтелукасту при пероральному прийомі цей факт вказує, що його метаболіти майже повністю виводяться з жовчю.

Фармакокінетика у різних груп пацієнтів. Для пацієнтів літнього віку, а також пацієнтів з печінковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Даних про характер фармакокінетики монтелукасту у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (>9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) немає.

Дослідження для пацієнтів з нирковою недостатністю не проводили. Оскільки монтелукаст і його метаболіти виводяться з жовчю, корекція дози для пацієнтів з нирковою недостатністю не вважається необхідною.

При прийомі високих доз монтелукасту (що в 20 та 60 разів перевищували дозу, рекомендовану для дорослих) відмічали зниження концентрації теофіліну в плазмі крові. Цей ефект не виявлений при прийомі рекомендованої дози 10 мг 1 раз на добу.

Фармакокінетичні дослідження монтелукасту показали, що профілі концентрації жувальних таблеток по 4 мг у дітей віком 2–5 років аналогічні профілю концентрації вкритих оболонкою таблеток по 10 мг у дорослих. Жувальні таблетки по 4 мг слід застосовувати для пацієнтів віком 2–5 років.

Показання

– як додаткове лікування персистуючої БА легкого та помірного ступеня тяжкості, що недостатньо контролюється інгаляційними кортикостероїдними препаратами, а також при недостатньому клінічному контролі симптомів БА за допомогою ?-агоністів короткострокової дії, що застосовують за необхідності;

– профілактика БА, домінуючим компонентом якої є бронхоспазм, індукований фізичним навантаженням;

– зменшення вираженості симптомів сезонного та цілорічного алергічного риніту;

– також для дози 4 і 5 мг: як метод, альтернативний лікуванню низькими дозами інгаляційних кортикостероїдів для пацієнтів з персистуючою БА легкого ступеня, в анамнезі яких останнім часом не відмічено тяжких нападів БА, що потребували застосування пероральних кортикостероїдів, а також для тих пацієнтів, які не можуть застосовувати інгаляційні кортикостероїди;

– також для дози 10 мг: симптоматичне лікування сезонного алергічного риніту у хворих на БА.

Застосування

препарат слід застосовувати у дітей під наглядом дорослих.

Пацієнтам з БА та алергічним ринітом (сезонним та цілорічним) у віці 2–5 років необхідно приймати 1 жувальну таблетку 4 мг, у віці 6–14 років — 1 жувальну таблетку 5 мг 1 раз на добу. Для полегшення симптомів алергічного риніту час прийому слід підбирати індивідуально.

Для лікування БА доза для дітей віком 2–5 років становить 1 жувальну таблетку (4 мг), для дітей віком 6–14 років 1 жувальну таблетку (5 мг) 1 раз на добу, ввечері, за 1 год до або через 2 год після прийому їжі. Немає необхідності в корекції дози для цієї вікової групи. Препарат Монтел у лікарській формі таблетки жувальні 4 мг не рекомендований для дітей віком до 2 років.

Дорослим та дітям віком від 15 років для лікування БА або БА із супутнім сезонним алергічним ринітом слід приймати по 1 таблетці (10 мг) 1 раз на добу, ввечері.

Загальні рекомендації. Терапевтичний ефект препарату на параметри контролю БА настає впродовж 1 дня. Пацієнтам слід рекомендувати продовжувати прийом препарату навіть при досягненні контролю БА, а також у періоди загострення БА. Не слід приймати препарат разом з лікарськими засобами, що також містять монтелукаст.

Немає необхідності в корекції дози для пацієнтів літнього віку, з порушеннями функції нирок або функції печінки легкого та помірного ступеня. Немає даних щодо пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня.

Дозування препарату є однаковим для пацієнтів чоловічої та жіночої статі.

Альтернатива лікуванню інгаляційними кортикостероїдами у низьких дозах при персистуючій БА легкого ступеня. Монтелукаст у дозі 4 або 5 мг не рекомендований як монотерапія пацієнтам з персистуючою БА середнього ступеня. Рішення про застосування монтелукасту як альтернативи низьким дозам інгаляційних кортикостероїдів для дітей віком 2–5 років з персистуючою БА легкого ступеня може бути прийняте лише для пацієнтів, у яких за останній час не виявлено тяжких астматичних нападів, що потребували прийому пероральних кортикостероїдів, а також для пацієнтів, що не здатні застосовувати інгаляційні кортикостероїди.

Персистуюча БА легкого ступеня визначається як виникнення симптомів БА частіше 1 разу на тиждень, але рідше 1 разу на добу, виникнення нічних симптомів частіше 2 разів на місяць, але рідше 1 разу на тиждень, нормальна функція легень у періодах між епізодами.

Якщо впродовж 1 міс терапії монтелукастом не досягнуто задовільного контролю БА, слід оцінити необхідність додаткової або іншої протизапальної терапії, ґрунтуючись на поетапній системі лікування БА. Пацієнтів необхідно періодично обстежувати для оцінки контролю БА.

Профілактичне застосування перед фізичними навантаженнями у пацієнтів віком 2–14 років для запобігання астматичному нападу. Бронхоспазм, спричинений фізичними навантаженнями, може бути основною ознакою персистуючої БА, що потребує лікування інгаляційними кортикостероїдами. Стан пацієнта слід оцінювати на 2–4 тиж після початку лікування монтелукастом у дозі 4 або 5 мг. Якщо не виявлено задовільного результату лікування, слід прийняти рішення про додаткове чи інше лікування.

Лікування монтелукастом у зв’язку з іншими способами лікування БА. Якщо лікування монтелукастом застосовується як додаткова терапія до інгаляційних кортикостероїдів, не можна різко замінювати інгаляційні кортикостероїди монтелукастом.

Інгаляційні кортикостероїди. Монтел 10 мг можна застосовувати як додаткову терапію у разі, якщо інгаляційні кортикостероїди у комбінації з короткодіючими ?-агоністами як засобами першої допомоги не забезпечують адекватного клінічного контролю захворювання.

Не можна різко замінювати інгаляційні кортикостероїди Монтелом.

Протипоказання

гіперчутливість до монтелукасту або інших компонентів препарату.

Дитячий вік до 15 років (для дози 10 мг).

Побічна дія

впродовж клінічних досліджень тривале лікування в різних вікових групах демонструє незмінність профілю безпеки.

Кровоносна та лімфатична системи: тенденція до посилення кровоточивості, тромбоцитопенія.

Імунна система: реакції гіперчутливості, у тому числі анафілаксія, еозинофільна інфільтрація печінки. Повідомлялося про поодинокі випадки синдрому Черджа — Стросс у хворих на БА.

Психічні порушення: порушення сну, у тому числі нічні кошмари, безсоння, сомнабулізм, тривожність, збудження (ажитація), включаючи агресивну поведінку або ворожість, психомоторна гіперактивність (включаючи дратівливість, неспокій, рідко — тремор), депресія; порушення уваги, погіршення/втрата пам’яті; дисфемія, галюцинації, дезорієнтація, суїцидальні наміри та поведінка (спроби суїциду).

Нервова система: головний біль, млявість, запаморочення, сонливість, парестезії/гіпестезії, судомні напади.

Серцево-судинна система: відчуття серцебиття (пальпітація).

Дихальна система: носові кровотечі, легенева еозинофілія.

Травна система: біль у животі, діарея, сухість у роті, відчуття спраги, диспепсія, нудота, блювання.

Гепатобіліарна система: підвищення рівня сироваткових трансаміназ (АлАТ, АсАТ), гепатит (у тому числі холестатичний, гепатоцелюлярний, ураження печінки змішаного генезу).

Шкіра та підшкірна клітковина: висип, ангіоневротичний набряк, гематоми, кропив’янка, свербіж, вузлувата еритема, мультиформна еритема.

Сечовидільна система: енурез у дітей.

Кістково-м’язова система та сполучна тканина: артралгія, міалгія, включаючи м’язові спазми.

Інфекції та інвазії: інфекції верхніх дихальних шляхів.

Загальні розлади: астенія/підвищена втомлюваність, відчуття дискомфорту (нездужання), набряки, пірексія.

Особливості застосування

пацієнтів необхідно попередити, що Монтел не слід застосовувати для усунення гострих астматичних нападів, а також про те, що вони повинні завжди мати при собі відповідний препарат невідкладної допомоги. У разі гострого нападу слід застосовувати інгаляційні ?-агоністи короткої дії. Пацієнтам необхідно якнайшвидше проконсультуватися з лікарем у випадку, якщо їм потрібна більша, ніж зазвичай, кількість інгаляцій ?-агоністів короткої дії.

Не слід різко замінювати монтелукастом інгаляційні або пероральні кортикостероїди.

Відсутні дані, які доводили б, що дозу пероральних кортикостероїдних препаратів можна знижувати при одночасному прийомі монтелукасту.

Не слід приймати препарат разом з лікарськими засобами, що також містять монтелукаст.

Повідомлялося про виникнення психоневрологічних подій у дорослих пацієнтів, підлітків та дітей, які приймають монтелукаст (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). Пацієнти та лікарі повинні насторожено ставитися до можливості виникнення психоневрологічних подій. Лікарі повинні обговорити можливість таких подій зі своїми пацієнтами та/або їх опікунами. Пацієнтам та/або опікунам слід вказати, щоб вони повідомляли свого лікаря про виникнення психоневрологічних змін. Лікарі повинні ретельно оцінити ризики та переваги продовження лікування монтелукастом, якщо такі події виникли.

У поодиноких випадках у пацієнтів, які отримують протиастматичні засоби, в тому числі монтелукаст, може відмічатися системна еозинофілія, інколи з клінічними проявами васкуліту, так званий синдром Черджа — Стросс (гранулематозний алергічний ангіїт), лікування якого проводиться системними кортикостероїдними препаратами. Такі випадки зазвичай, але не завжди, були пов’язані зі зниженням дози або відміною пероральних кортикостероїдних препаратів. Зв’язок антагоністів лейкотрієнових рецепторів з розвитком синдрому Черджа — Стросс неможливо ані спростувати, ані підтвердити, тому лікарі повинні пам’ятати про можливість виникнення у пацієнтів еозинофілії, васкулітного висипу, погіршення легеневої симптоматики, серцево-судинних ускладнень та/або нейропатії. Пацієнтам, у яких розвинулися вищезгадані симптоми, необхідно пройти повторне обстеження, а схему їхнього лікування слід переглянути.

Лікування монтелукастом не відміняє необхідності пацієнтам з аспіринзалежною БА уникати застосування ацетилсаліцилової кислоти або інших НПЗП.

Жувальні таблетки Монтел містять аспартам, який є джерелом фенілаланіну. Хворим на фенілкетонурію необхідно враховувати, що кожна таблетка 4 мг містить фенілаланін у кількості, еквівалентній дозі фенілаланіну 0,674 мг.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Дослідження на тваринах не продемонстрували шкідливого впливу на вагітність або ембріональний/фетальний розвиток.

Обмежена інформація про застосування монтелукасту у період вагітності не вказує на причинно-наслідковий взаємозв’язок між його застосуванням і виникненням мальформацій (таких як вроджені вади кінцівок), про які рідко повідомлялося за даними всесвітнього постмаркетингового досвіду застосування. Монтел можна застосовувати у період вагітності, тільки якщо це вважається конче необхідним.

Дослідження на щурах продемонстрували, що монтелукаст проникає в грудне молоко. Невідомо, чи проникає монтелукаст у грудне молоко жінок. Монтел можна застосовувати у період годування груддю, тільки якщо це вважається конче необхідним.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Не очікується, що монтелукаст впливатиме на здатність пацієнта керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Проте дуже рідко повідомлялося про випадки розвитку сонливості або запаморочення, тому під час прийому препарату слід утримуватися від керування автомобілем або іншими механізмами.

Діти. Монтел 4 мг застосовувати у дітей віком 2–5 років, Монтел 5 мг — дітям віком від 6 до 14 років. Монтел 10 мг застосовувати у дітей віком від 15 років. У дітей віком до 15 років слід застосовувати препарат у формі жувальних таблеток.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

монтелукаст можна призначати разом з іншими препаратами для профілактики або тривалого лікування БА. Рекомендована клінічна доза монтелукасту не чинить значного клінічного впливу на фармакокінетику таких препаратів: теофілін, преднізон, преднізолон, пероральні контрацептиви (етинілестрадіол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин та варфарин.

У пацієнтів, які одночасно приймали фенобарбітал, AUC для монтелукасту знижувалася приблизно на 40%. Оскільки монтелукаст метаболізуєтся СYР 3А4, 2C8 і 2C9, необхідно бути обережним, особливо щодо дітей, якщо монтелукаст призначають одночасно з індукторами СYР 3А4, 2C8 і 2C9, наприклад, фенітоїном, фенобарбіталом, рифампіцином.

У дослідженнях in vitro було показано, що монтелукаст є потужним інгібітором CYP 2C8. Дослідження з вивчення взаємодії лікарських засобів, що включають монтелукаст і розиглітазон (препарат, що метаболізується за допомогою CYP 2C8), показали, що монтелукаст не є інгібітором CYP 2C8 in vivo. Таким чином, монтелукаст не впливає значною мірою на метаболізм препаратів, що метаболізуються за допомогою CYP 2C8 (наприклад паклітакселу, розиглітазону та репаглініду).

Під час досліджень in vitro було встановлено, що монтелукаст є субстратом CYP 2C8 і меншою мірою 2C9 та 3A4. У ході клінічного дослідження взаємодії лікарських засобів монтелукасту і гемфіброзилу (інгібітор CYP 2C8 і 2С9) гемфіброзил підвищував системну експозицію монтелукасту в 4,4 раза. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом або іншими потужними інгібіторами CYP 2C8 корекція дози монтелукасту не потрібна, але лікар повинен враховувати підвищений ризик виникнення побічних реакцій.

За результатами досліджень in vitro, не очікується виникнення клінічно важливих взаємодій з менш потужними інгібіторами CYP 2C8 (наприклад триметоприм).

Одночасне застосування монтелукасту з ітраконазолом (потужний інгібітор CYP 3A4) не призводило до істотного підвищення системної експозиції монтелукасту.

Передозування

у ході довготривалих досліджень хронічної БА монтелукаст призначали в дозах до 200 мг/добу дорослим пацієнтам, а у короткочасних дослідженнях — до 900 мг/добу впродовж приблизно 1 тиж, при цьому клінічно значущі побічні реакції не виникали.

Симптоми. Повідомлялося про гостре передозування монтелукасту. Ці випадки стосувалися дорослих та дітей, які приймали дозу вище 1000 мг (близько 61 мг/кг маси тіла у дитини віком 42 міс). Отримані клінічні та лабораторні показники були в межах профілю безпеки у дорослих пацієнтів і дітей. У більшості випадків передозування про побічні реакції не повідомлялося. Найчастіше відмічали побічні реакції, що відповідали профілю безпеки монтелукасту та включали біль у животі, сонливість, спрагу, головний біль, блювання та психомоторну гіперактивність.

Лікування. Спеціальної інформації щодо лікування передозування монтелукасту немає. Лікування симптоматичне. Антидот відсутній. Невідомо, чи виводиться монтелукаст за допомогою перитонеального діалізу або гемодіалізу.

Умови зберігання

в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.