Глюкованс, таблетки, 500 мг/5 мг, №30
Merck, США

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Метформін — бігуанід з антигіперглікемічним ефектом. Знижує рівень глюкози у плазмі крові як натще, так і після прийому їжі. Не стимулює секрецію інсуліну і не спричиняє гіпоглікемічного ефекту, опосередкованого цим механізмом.

Метформін діє трьома шляхами:

– призводить до зниження продукування глюкози у печінці за рахунок інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу;

– покращує чутливість до інсуліну у м’язах, що призводить до поліпшення периферичного захоплення та утилізації глюкози;

– затримує всмоктування глюкози в кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу. Збільшує транспортну здатність усіх відомих типів мембранних переносників глюкози (GLUT).

Незалежно від своєї дії на глікемію, метформін проявляє позитивний ефект на метаболізм ліпідів. Цей ефект був доведений при застосуванні терапевтичних доз у контрольованих середньо- або довготривалих клінічних дослідженнях: метформін знижує вміст загального ХС ЛПНЩ та ТГ.

У ході проведених на сьогодні клінічних досліджень такого позитивного ефекту на метаболізм ліпідів під час поєднаного застосування метформіну та глібенкламіду не виявлено.

Глібенкламід — похідне сульфонілсечовини другого покоління із середнім Т_?. Стимулює продукування інсуліну підшлунковою залозою, що спричиняє різке зниження рівня глюкози в крові. Ця дія залежить від наявності ?-клітин (острівці Лангерганса), що функціонують.

Стимуляція секреції інсуліну глібенкламідом у відповідь на прийом їжі має важливе значення. Застосування глібенкламіду у пацієнтів із цукровим діабетом спричиняє підвищення секреції інсуліну, стимульованого прийомом їжі. Підвищена секреція інсуліну та С-пептиду зберігається щонайменше після 6 міс лікування.

Метформін і глібенкламід мають різні механізми дії, але їх ефекти є комплементарними. Глібенкламід стимулює підшлункову залозу до секреції інсуліну, а метформін знижує резистентність клітин до інсуліну, тобто підвищує чутливість периферичних тканин (скелетні м’язи) та тканин печінки до інсуліну.

Результати контрольованих подвійних сліпих клінічних досліджень з референтними препаратами для лікування цукрового діабету 2-го типу, який адекватно не контролюється монотерапією метформіном або глібенкламідом у поєднанні з дієтою та фізичними вправами, показали, що застосування комбінованої терапії мало комплексний вплив на регулювання рівня глюкози.

Діти. Протягом активно контрольованого подвійного сліпого клінічного дослідження, що тривало протягом 26 тиж, за участю 167 пацієнтів віком 9–16 років із цукровим діабетом 2-го типу, у яких не було досягнуто адекватного контролю при дієті та режимі фізичних вправ, з або без перорального гіпоглікемізуючого лікування, застосування фіксованої комбінації метформіну гідрохлориду у дозі 250 мг та глібенкламіду в дозі 1,25 мг не вказувало на вищу ефективність у зниженні рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) порівняно з базовим. Тому не слід застосовувати препарат Глюкованс у дітей.

Фармакокінетика

Стосовно комбінації. Біодоступність метформіну і глібенкламіду в комбінації є такою ж, якщо одночасно приймати 1 таблетку метформіну та 1 таблетку глібенкламіду. Біодоступність метформіну в комбінації не залежить від прийому їжі. Біодоступність глібенкламіду в комбінації не залежить від прийому їжі, проте швидкість поглинання глібенкламіду підвищується при прийомі їжі.

Стосовно метформіну. Всмоктування. Після перорального прийому дози метформіну C_max досягається за 2,5 год (t_max). Абсолютна біодоступність метформіну таблеток 500 мг або 850 мг становить близько 50–60% у здорових добровольців. Після перорального застосування метформін, що не всмоктався, у кількості 20–30% виводиться з калом.

Після перорального застосування абсорбція метформіну є насичуваною і неповною. Припускається, що фармакокінетика абсорбції метформіну є нелінійною. При застосуванні рекомендованих доз метформіну і режимів дозування стабільні концентрації у плазмі крові досягаються протягом 24–48 год і становлять менше 1 мкг/мл. Під час контрольованих клінічних досліджень C_max метформіну у плазмі крові не перевищували 5 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. C_max у крові нижча, ніж у плазмі крові, і досягається приблизно через той самий час. Еритроцити, ймовірніше за все, представляють другу камеру розподілу. Середній об’єм розподілу (Vd) коливається в діапазоні 63–276 л.

Метаболізм. Метформін виводиться у незміненому вигляді з сечею. Метаболітів у людини не виявлено.

Виведення. Нирковий кліренс метформіну становить >400 мл/хв. Це вказує на те, що метформін виводиться за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому Т_? становить близько 6,5 год. При порушеній функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну і тому Т_? збільшується, що призводить до підвищення рівня метформіну у плазмі крові.

Стосовно глібенкламіду

Всмоктування. Після перорального застосування глібенкламід дуже швидко всмоктується (>95%). Час досягнення C_max — 4 год.

Розподіл. Глібенкламід активно зв’язується з білками плазми (99%), що може впливати на взаємодію з деякими лікарськими засобами.

Метаболізм. Глібенкламід повністю метаболізується у печінці з утворенням двох метаболітів. Печінкова недостатність знижує метаболізм глібенкламіду та значно уповільнює його виведення.

Виведення. Глібенкламід виводиться у формі метаболітів із жовчю (60%) та із сечею (40%). Повне виведення настає через 45–72 год. Кінцевий Т_? — 4–11 год.

Виведення метаболітів із жовчю збільшується у хворих із нирковою недостатністю, залежно від ступеня порушення функції нирок, якщо кліренс креатиніну становить 30 мл/хв. Тому якщо кліренс креатиніну — більше 30 мл/хв, ниркова недостатність не впливає на виведення глібенкламіду.

Діти. Фармакокінетика глібенкламіду та метформіну у дітей не відрізнялася від такої у здорових дорослих добровольців із такою самою масою тіла та статтю.

Показання

лікування цукрового діабету 2-го типу у дорослих, для заміщення попередньої терапії двома препаратами (метформіном і глібенкламідом) у пацієнтів зі стабільним і добре контрольованим рівнем глікемії.

Застосування

внутрішньо. Лише для застосування у дорослих пацієнтів.

Як і з іншими гіпоглікемізуючими засобами, доза препарату Глюкованс встановлюється індивідуально залежно від метаболічної реакції (рівня глікемії та HbA1c).

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) ?90 мл/хв).

При заміщенні комбінованої терапії метформіном і глібекламідом лікування препаратом Глюкованс розпочинати в дозах відповідно до попереднього дозування. Дозу поступово підвищувати залежно від результатів вимірювань рівня глікемії.

Кожні 2 тиж або більше після початку терапії необхідно коригувати дозу препарату (підвищувати дозу на 1 таблетку) залежно від рівня глікемії.

Поступове підвищення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту та запобігає розвитку гіпоглікемії.

Максимальна рекомендована доза становить 6 таблеток Глюкованс 500 мг/2,5 мг.

Даних щодо одночасної терапії препарату Глюкованс з інсуліном немає.

Режим дозування залежить індивідуально від показань:

— 1 раз на добу: 1 таблетка на добу під час сніданку;

— 2 рази на добу: 2 або 4 таблетки на добу вранці та ввечері;

— 3 рази на добу: 3, 5 або 6 таблеток на добу вранці, вдень та ввечері.

Таблетки слід приймати під час прийому їжі.

Можна коригувати режим дозування відповідно до індивідуального режиму харчування. Однак для запобігання виникнення гіпоглікемічних епізодів необхідно вживати їжу, збагачену вуглеводами, після кожного прийому препарату.

У разі поєднаного застосування з секвестрантами жовчних кислот рекомендовано приймати препарат Глюкованс щонайменше за 4 год до прийому секвестрантів жовчних кислот для мінімізації ризику зниження абсорбції (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Ниркова недостатність. ШКФ слід оцінювати до початку лікування лікарськими засобами, що містять метформін, та після початку лікування принаймні щорічно. Пацієнтам з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та пацієнтам літнього віку, слід проводити ретельний моніторинг функції нирок якомога частіше, наприклад, кожні 3–6 міс. Максимальну добову дозу метформіну рекомендується розподілити на 2–3 добові дози.

Перед початком застосування метформіну у пацієнтів з ШКФ <60 мл/хв слід розглянути фактори, що можуть підвищити ризик розвитку лактоацидозу (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

За відсутності препарату в необхідному дозуванні, слід застосовувати монокомпоненти замість комбінованого препарату з фіксованою дозою.

У пацієнтів літнього віку дозування препарату коригується залежно від параметрів функції нирок (початкова доза — 1 таблетка Глюкованс 500 мг/2,5 мг). Необхідно регулярно проводити оцінку функції нирок (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Пацієнти літнього віку (65 років і старше). З метою зниження ризику розвитку гіпоглікемії слід провести ретельну корекцію початкової та підтримувальної дози глібенкламіду (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Лікування препаратом слід розпочинати з мінімальної дози, поступово підвищуючи дозу за необхідності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Діти. Препарат не рекомендується застосовувати у дітей.

Протипоказання

— підвищена чутливість до метформіну, глібенкламіду, до інших компонентів препарату або до інших препаратів сульфонілсечовини, до сульфонамідів;

– при цукровому діабеті, коли вимагається лікування інсуліном: цукровий діабет 1-го типу (інсулінзалежний цукровий діабет), повна вторинна неефективність терапії глібенкламідом при цукровому діабеті 2-го типу, діабетична прекома або кома, стан після резекції підшлункової залози;

– будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз);

– ниркова недостатність тяжкого ступеня (ШКФ <30 мл/хв);

– гострі стани, що протікають з ризиком розвитку порушень функції нирок: зневоднення організму, тяжкі інфекційні захворювання, шок;

– захворювання, які можуть викликати тканинну гіпоксію (зокрема, гостре захворювання або погіршення хронічного захворювання), наприклад декомпенсована серцева недостатність, дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок;

– печінкова недостатність, гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм;

– порфірія;

– період вагітності та годування грудьми;

– одночасне застосування з бозентаном;

– поєднана терапія з міконазолом (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та інші види взаємодій).

Побічна дія

найчастішими небажаними реакціями на початку лікування є нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Ці симптоми у більшості випадків минають самостійно. Для запобігання виникненню зазначених побічних явищ рекомендується повільне підвищення дози та застосування добової дози препарату у 2–3 прийоми. Можливий розвиток короткочасних порушень зору на початку лікування у зв’язку зі зниженням рівня глікемії.

Повідомлялося про розвиток наступних побічних реакцій при застосуванні препарату Глюкованс. Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 і <1/10), нечасто (>1/1000 і <1/100), рідко (>1/10 000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10 000).

З боку крові та лімфатичної системи: зворотні реакції, що зникають після припинення лікування; рідко — лейкопенія, тромбоцитопенія; дуже рідко — агранулоцитоз, гемолітична анемія, аплазія кісткового мозку, панцитопенія.

Обмін речовин: гіпоглікемія (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ); нечасто — гостра печінкова порфірія, порфірія шкіри; дуже рідко — лактоацидоз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). При тривалому застосуванні метформіну може знижуватися всмоктування вітаміну В₁₂, що супроводжується зниженням його рівня у сироватці крові. Рекомендується враховувати таку етіологію, якщо у пацієнта наявна мегалобластна анемія. Дисульфірамподібна реакція при вживанні алкоголю.

З боку нервової системи: часто — порушення смаку.

З боку органа зору: короткочасні розлади зору можуть виникати на початку лікування у зв’язку зі зниженням рівня глікемії.

З боку травного тракту: дуже часто — розлади з боку травної системи, включаючи нудоту, блювання, діарею, біль у животі, відсутність апетиту. Найчастіше ці побічні явища виникають на початку лікування і, як правило, спонтанно зникають. Для запобігання виникненню побічних явищ з боку травної системи рекомендується повільне підвищення дози та застосування препарату 2–3 рази на добу.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: перехресна реактивність до сульфонілсечовини або її похідних; рідко — шкірні реакції, включаючи свербіж, кропив’янку, макулопапульозний висип; дуже рідко — шкірний або вісцеральний алергічний васкуліт, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, фотосенсибілізація, кропив’янка, що призводить до розвитку шоку, еритема.

З боку печінки: дуже рідко — порушення показників функції печінки або гепатити, що потребують зупинки лікування.

Дослідження: нечасто — помірне підвищення рівня сечовини і креатиніну у сироватці крові; дуже рідко — гіпонатріємія.

Особливості застосування

лактоацидоз є дуже рідкісним, але тяжким метаболічним ускладненням, що найчастіше виникає при гострому погіршенні функції нирок, серцево-легеневому захворюванні або сепсисі. При гострому погіршенні функції нирок відбувається кумуляція метформіну, що підвищує ризик розвитку лактоацидозу.

При зневодненні (сильної діареї або блювання, гарячки або зменшення вживання рідини) рекомендується тимчасово припинити застосування метформіну і звернутися за медичною допомогою.

Пацієнтам, які отримують метформін, слід з обережністю розпочинати лікування засобами, що можуть гостро погіршити функцію нирок (наприклад антигіпертензивними препаратами, сечогінними засобами та НПЗП). Інші фактори ризику виникнення лактоацидозу включають надмірне вживання алкоголю, печінкову недостатність, недостатньо контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування і будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також супутнє застосування лікарських засобів, що можуть призвести до лактоацидозу (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Пацієнти та/або особи, які здійснюють за ними догляд, мають бути поінформовані про ризик розвитку лактоацидозу. Характерними ознаками лактоацидозу є ацидотична задишка, біль у животі, м’язові судоми, астенія та гіпотермія, у подальшому можливий розвиток коми. У разі появи будь-якого симптому виникнення лактоацидозу пацієнт повинен припинити застосування метформіну і негайно звернутися до лікаря.

Діагностичні результати лабораторних досліджень: зниження рівня pH крові (<7,35), підвищення сироваткової концентрації лактату у плазмі крові (>5 ммоль/л), підвищення аніонного інтервалу та співвідношення вмісту лактат/піруват.

Гіпоглікемія. Препарат Глюкованс містить сульфонілсечовину, тому пацієнти, які застосовують цей лікарський засіб, схильні до ризику розвитку гіпоглікемії. Після початку терапії титрування дози препарату може запобігти розвитку гіпоглікемії. Препарат призначати пацієнтам, які дотримуються регулярного графіку прийому їжі (включаючи сніданок). Регулярне споживання вуглеводів є важливим фактором, оскільки ризик розвитку гіпоглікемії підвищується у разі несвоєчасного прийому їжі, недостатнього або незбалансованого споживання вуглеводів. Гіпоглікемія найчастіше виникає у пацієнтів, які знаходяться на низькокалорійній дієті, після інтенсивних або довготривалих вправ, при прийомі алкоголю або при комбінованій терапії гіпоглікемічними засобами.

Діагностика. Симптоми гіпоглікемії: головний біль, відчуття голоду, нудота, блювання, сильна втомлюваність, порушення сну, неспокій, напади агресії, порушення концентрації і реакцій, депресія, сплутаність свідомості, дефекти мовлення, порушення зору, тремтіння, параліч, парестезія, запаморочення, делірій, судоми, сонливість, непритомність, поверхневе дихання, брадикардія. У зв’язку із контррегуляцією, спричиненою гіпоглікемією, можуть виникнути пітливість, страх, тахікардія, АГ, прискорене серцебиття, стенокардія та аритмія. Ці симптоми можуть бути відсутніми у разі повільного розвитку гіпоглікемії, автономної нейропатії або у випадку прийому блокаторів ?-адренорецепторів, клонідину, резерпіну, гуанетидину або симпатоміметиків.

Лікування гіпоглікемії. При помірних симптомах гіпоглікемії без втрати свідомості або неврологічних проявів необхідно одразу прийняти цукор. Слід забезпечити коригування дози препарату та/або відкоригувати раціон харчування. Можливі тяжкі гіпоглікемічні реакції з комою, судомами та іншими неврологічними ознаками, що можуть спричинити невідкладні стани. Це потребує екстреного лікування з в/в введенням глюкози при встановленні діагнозу або підозрі на гіпоглікемію до госпіталізації пацієнта.

Важливе значення для зниження ризику розвитку гіпоглікемії має відбір пацієнтів, коригування дози, а також надання пацієнтам належних вказівок. Якщо у пацієнтів виникають повторні епізоди гіпоглікемії тяжкого ступеня або епізоди, пов’язані з необізнаністю з проявами гіпоглікемії, слід розглянути можливість інших варіантів гіпоглікемічного лікування.

Фактори, що спричиняють виникнення гіпоглікемії:

– поєднаний прийом алкоголю, особливо одночасно з голодуванням;

– відмова (особливо у пацієнтів літнього віку) або нездатність пацієнтів виконувати рекомендації лікаря;

– нерегулярний прийом їжі, недоїдання, пропущений прийом їжі, голодування або зміна дієти;

– неналежне співвідношення між фізичними вправами і споживанням вуглеводів;

– ниркова недостатність;

– тяжка печінкова недостатність;

– передозування препарату Глюкованс;

– деякі ендокринні порушення: недостатність функції щитовидної залози, недостатність функції гіпофізу і надниркових залоз;

– одночасний прийом деяких препаратів (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Пацієнти літнього віку. Вік 65 років і старше був ідентифікований як фактор ризику розвитку гіпоглікемії у пацієнтів, які застосовують препарати сульфонілсечовини. Симптоми гіпоглікемії важко розпізнаються у пацієнтів літнього віку.

З метою зниження ризику розвитку гіпоглікемії слід провести ретельну корекцію початкової та підтримувальної дози глібенкламіду (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Ниркова та печінкова недостатність у пацієнтів може змінювати фармакокінетику та/або фармакодинаміку препарату Глюкованс. Якщо у цієї категорії пацієнтів виникає гіпоглікемія, вона може стати хронічною і потребує належного лікування.

Необхідно повідомити пацієнтів та їх родину про ризик розвитку гіпоглікемії, її симптоми та лікування, а також фактори, що її спричиняють. Слід також враховувати ризик розвитку лактоацидозу за наявності неспецифічних симптомів, таких як м’язові судоми, розлади травлення, біль у животі, тяжка астенія, ацидозна задишка, гіпотермія, кома.

Зокрема, пацієнтів слід поінформувати про важливість дотримання дієти, регулярного виконання фізичних вправ та контролю глікемії.

Дисбаланс рівня глюкози в крові. У разі проведення хірургічних втручань або інших причин декомпенсації цукрового діабету необхідно передбачити тимчасову інсулінову терапію. Симптоми гіперглікемії: підвищене сечовиділення, сильна спрага, сухість шкіри.

Функція нирок. ШКФ слід оцінювати до початку лікування і регулярно після його завершення (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Застосування метформіну протипоказане пацієнтам з ШКФ <30 мл/хв і має бути тимчасово припинене за наявності захворювань, що змінюють функцію нирок (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

У таких випадках також рекомендується перевіряти функцію нирок перед початком лікування метформіном.

Серцева функція. У пацієнтів із серцевою недостатністю є підвищеним ризик гіпоксії та ниркової недостатності. Пацієнти зі стабільною хронічною серцевою недостатністю можуть використовувати Глюкованс за умови регулярного контролю функції серця та нирок.

Пацієнтам з гострою та нестабільною серцевою недостатністю препарат Глюкованс протипоказаний (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Йодовмісні рентгеноконтрастні засоби. Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може викликати контраст-індуковану нефропатію, що призводить до накопичення метформіну і підвищення ризику розвитку лактоацидозу. Пацієнтам застосування метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 год після дослідження, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ і ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Одночасне застосування глібенкламіду з іншими лікарськими засобами. Не рекомендується одночасний прийом глібенкламіду з алкоголем, фенілбутазоном або даназолом (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Хірургічні втручання. Необхідно припинити застосування препарату під час хірургічного втручання, яке проводять під загальною, спінальною або епідуральною анестезією, і не поновлювати раніше ніж через 48 год після проведення операції або відновлення перорального харчування, відновлення можливе лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок.

Застережні заходи. Пацієнтам необхідно дотримуватися дієти, правильно розподіляти вживання вуглеводів протягом дня. Хворим з надлишковою масою тіла необхідно дотримуватися низькокалорійної дієти.

Під час терапії препаратом слід регулярно виконувати фізичні вправи. Необхідно регулярно проводити моніторинг лабораторних показників (рівня глікемії та глікозильованого гемоглобіну — HbA1c).

Застосування сульфонілсечовини у пацієнтів із недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази може призвести до розвитку гемолітичної анемії. Оскільки глібенкламід входить до цього класу, необхідно з особливою обережністю застосовувати Глюкованс у пацієнтів з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази та врахувати можливість переходу на альтернативну терапію препаратами, що не є похідними сульфонілсечовини.

Можливе послаблення сприйняття тривожних ознак низького рівня глюкози у крові, якщо у пацієнта відмічають автономну нейропатію. Слід з особливою обережністю застосовувати препарат у хворих із порушенням функції нирок або печінки або зниженою функцією щитовидної залози, гіпофіза або кори надниркових залоз. У хворих літнього віку існує ризик розвитку пролонгованої гіпоглікемії, тому необхідно з особливою обережністю призначати глібенкламід цій категорії пацієнтів та ретельно контролювати їх стан на початку лікування. У цій віковій групі за певних умов спочатку доцільніше застосовувати препарати сульфонілсечовини з коротшим часом дії. У хворих на цукровий діабет з ознаками церебрального склерозу більш високий ризик розвитку гіпоглікемії. Значні інтервали між прийомами їжі, недостатнє забезпечення вуглеводами, незвичне фізичне навантаження, діарея або блювання можуть підвищувати ризик розвитку гіпоглікемії. При неодноразовому вживанні алкоголю у значній кількості та при його постійному вживанні можливе непередбачуване посилення або послаблення дії препарату. Постійне зловживання проносними засобами може призвести до порушення обміну речовин. У разі недотримання плану лікування, недостатньої цукрознижувальної дії препарату або за наявності стресових ситуацій рівень глюкози в крові може підвищуватися. Симптомами гіперглікемії можуть бути сухість у роті, свербіж, грибкові або інфекційні захворювання шкіри та зниження працездатності. При незвичних стресових ситуаціях (травма, операція, інфекційне захворювання, що супроводжується підвищенням температури тіла) можливе порушення обміну речовин, що може призвести до тяжкої гіперглікемії, а це може вимагати тимчасового переходу пацієнта на інсулін. Пацієнтів слід поінформувати про необхідність негайної консультації з лікарем у разі розвитку інших захворювань під час лікування препаратом. Необхідний контроль прийому таблеток у пацієнтів, які потребують спеціального догляду.

Пацієнтам, у яких відмічають вроджену галактоземію, синдром мальабсорбції глюкози та галактози, лактазну недостатність, протипоказано застосовувати препарат, оскільки він містить лактозу.

Застосування у період вагітності або годування грудьми. Вагітність. Доклінічні і клінічні дані щодо застосування препарату Глюкованс у період вагітності відсутні.

Ризик, пов’язаний із цукровим діабетом. Неконтрольований діабет у період вагітності (гестаційний або постійний) підвищує ризик розвитку вроджених аномалій і перинатальної летальності. Необхідно контролювати цукровий діабет у період запліднення для зниження ризику розвитку вроджених аномалій.

Ризик, пов’язаний з метформіном. Доклінічні дослідження не виявили негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона або плода, пологи та післяпологовий розвиток. Є обмежені дані щодо застосування метформіну у вагітних жінок, що не вказують на підвищений ризик вроджених аномалій.

Ризик, пов’язаний з глібенкламідом. Глібенкламід протипоказано застосовувати у період вагітності. Доклінічні дослідження не виявили тератогенної дії. За відсутності тератогенної дії у тварин вади розвитку плода у людей не очікуються, оскільки речовини, які спричиняють вади розвитку у людини, мають тератогенну дію на тварин двох видів при проведенні досліджень. У клінічній практиці відповідні дані, на основі яких формується оцінка потенційних вад або фетотоксичності при застосуванні глібенкламіду у період вагітності, відсутні.

Лікування. Адекватний контроль рівня глюкози в крові сприяє нормальному перебігу вагітності у цієї категорії пацієнтів. Не слід застосовувати препарат Глюкованс для лікування цукрового діабету у період вагітності.

У разі планування вагітності, а також у випадку настання вагітності рекомендовано перейти з пероральної гіпоглікемічної терапії на терапію інсуліном для підтримки рівня глюкози в крові максимально наближеним до норми. Рекомендується проводити моніторинг рівня глюкози в крові у новонародженого.

Годування грудьми. Метформін проникає у грудне молоко людини, але у новонароджених/немовлят, які знаходилися на грудному вигодовуванні при монотерапії метформіном у матері, побічні ефекти не спостерігалися. Однак, оскільки дані щодо проникнення глібенкламіду у грудне молоко людини відсутні, а також у зв’язку з ризиком розвитку гіпоглікемії у новонародженого, препарат протипоказано застосовувати у період годування грудьми.

Фертильність. Метформін не впливав на фертильність тварин при застосуванні у дозах 600 мг/кг/добу, що майже у 3 рази перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини з розрахунку на площу поверхні тіла. Глібенкламід не впливав на фертильність тварин при пероральному застосуванні у дозах 100 та 300 мг/кг/добу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Пацієнтам слід з особливою обережністю керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами через ризик розвитку симптомів гіпоглікемії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

взаємодії, що протипоказані

Щодо глібенкламіду:

— міконазол (для системного застосування, гель для порожнини рота): підвищення гіпоглікемічної дії з можливими проявами гіпоглікемії або навіть коми (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Взаємодії, що не рекомендовані

Щодо препаратів сульфонілсечовини:

– алкоголь — ефект антабуса (непереносимість алкоголю), особливо для хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду, толбутаміду. Підвищення ризику розвитку гіпоглікемічних реакцій (через інгібування компенсаторних реакцій) може призвести до гіпоглікемічної коми (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Слід уникати вживання алкоголю та лікарських засобів, що містять спирт.

– Фенілбутазон (для системного застосування): підсилення гіпоглікемічної дії похідних сульфонілсечовини (заміщує їхній зв’язок з протеїнами плазми та/або зменшує їх виведення). Рекомендується застосовувати інший протизапальний лікарський засіб, що має меншу кількість взаємодій або попередити пацієнта і посилити самоконтроль. У разі необхідності дозу препарату слід відкоригувати під час прийому після припинення застосування протизапальних засобів.

Щодо всіх цукрознижувальних препаратів:

– даназол: якщо ця комбінація є обов’язковою, необхідно попередити пацієнта щодо підвищення самоконтролю показників рівня глюкози в крові. У разі необхідності дозу препарату слід відкоригувати під час прийому і після припинення застосування даназолу.

Щодо метформіну:

– алкоголь: алкогольна інтоксикація асоціюється з підвищеним ризиком лактоацидозу, особливо при голодуванні, недоїданні або печінковій недостатності.

Йодовмісні рентгеноконтрастні речовини. Пацієнтам застосування препарату слід припинити до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 год після дослідження, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок можна відновити прийом (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Комбінації, які слід застосовувати з обережністю

Стосовно всіх цукрознижувальних препаратів:

— хлорпромазин: при прийомі високих доз (100 мг хлорпромазину на добу) підвищення рівня глюкози у крові (зменшення продукування інсуліну). Слід попередити пацієнта і посилити самоконтроль показників рівня глюкози в крові. У разі необхідності дозу цукрознижувального препарату слід відкоригувати під час прийому і після припинення застосування нейролептиків.

— Кортикостероїди (глюкокортикоїди) і тетракозактиди (системної і місцевої дії): підвищення рівня глюкози в крові, що іноді супроводжується кетозом (зменшують толерантність до вуглеводів). Слід попередити пацієнта і посилити самоконтроль показників рівня глюкози в крові. У разі необхідності дозу препарату слід відкоригувати під час прийому і після припинення застосування кортикостероїдів.

— агоністи ?₂-адренорецепторів: підвищення рівня глюкози в крові. Слід попередити пацієнта і посилити контроль рівня глюкози в крові, за необхідності перевести пацієнта на терапію інсуліном.

Стосовно метформіну. Деякі лікарські засоби, наприклад НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ II, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II і діуретики, особливо петльові діуретики, можуть негативно вплинути на функцію нирок, що може підвищити ризик виникнення лактоацидозу. На початку лікування вищезазначеними лікарськими засобами або у разі їх застосування в комбінації з метформіном необхідно здійснювати ретельний контроль функції нирок.

Транспортери органічних катіонів (OCT)

Метформін є субстратом обох транспортерів OCT1 і OCT2.

Одночасне застосування метформіну з:

– інгібіторами OCT1 (такими як верапаміл) може знизити ефективність метформіну;

– індукторами OCT1 (такими як рифампіцин) може підвищити шлунково-кишкове всмоктування та ефективність метформіну;

– інгібіторами OCT2 (такими як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може знизити ниркове виведення метформіну з наступним підвищенням концентрації метформіну в плазмі крові;

– інгібіторами обох OCT1 і OCT2 (такими як кризотиніб, олапариб) може вплинути на ефективність та ниркове виведення метформіну.

Тому рекомендується виявляти особливу обережність при одночасному застосуванні цих препаратів з метформіном, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки концентрації метформіну в плазмі крові можуть підвищуватися. У разі необхідності слід зважити можливість коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори OCT можуть вплинути на ефективність метформіну.

Стосовно глібенкламіду:

– блокатори ?-адренорецепторів маскують деякі симптоми гіпоглікемії: прискорене серцебиття і тахікардію. Більшість некардіоселективних блокаторів ?-адренорецепторів підвищують частоту виникнення і ступінь тяжкості гіпоглікемії. Пацієнту необхідно контролювати рівень глюкози в крові, особливо на початку лікування.

– Інгібітори АПФ (наприклад каптоприл, еналаприл): зниження рівня глюкози в крові. У разі необхідності слід відкоригувати дозу препарату Глюкованс під час і після припинення прийому інгібіторів АПФ.

– Флуконазол: подовження Т_1/2 сульфонілсечовини з можливими проявами гіпоглікемії. Слід попередити пацієнта про необхідність посилити самоконтроль показників рівня глюкози в крові. У разі необхідності дозу препарату слід відкоригувати під час прийому та після припинення застосування флуконазолу.

– Бозентан: ризик зменшення гіпоглікемічної дії глібенкламіду, оскільки бозентан знижує концентрацію глібенкламіду у плазмі крові. При одночасному прийомі є ризик підвищення рівнів ферментів печінки.

Потрібно попередити пацієнта про необхідність проведення моніторингу рівня глюкози в крові та рівнів ферментів печінки. За потреби слід відкоригувати дозування препарату.

– Секвестранти жовчних кислот: при поєднаному застосуванні концентрація глібенкламіду у плазмі крові знижується, що може призвести до зменшення його гіпоглікемічної дії. Даний ефект відсутній, якщо глібенкламід приймати завчасно до застосування іншого лікарського засобу. Рекомендовано застосовувати препарат Глюкованс щонайменше за 4 год до прийому секвестрантів жовчних кислот.

Взаємодії, що слід враховувати

Стосовно глібенкламіду:

– десмопресин: зменшення антидіуретичної дії.

Передозування

передозування може призвести до розвитку гіпоглікемії, оскільки препарат містить сульфонілсечовину (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Значне передозування метформіну або наявність супутніх факторів ризику можуть призвести до розвитку лактоацидозу (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Лактоацидоз є невідкладним станом і його слід лікувати у стаціонарі. Найефективнішим заходом для виведення з організму лактату і метформіну є гемодіаліз.

Плазмовий кліренс глібенкламіду може бути тривалим у пацієнтів із захворюваннями печінки.

За рахунок щільного зв’язку з білками глібенкламід не виводиться під час гемодіалізу.

Умови зберігання

не потребує особливих умов зберігання.