Мілдронат, ампули 5 мл, 10%, №10
Grindex, Латвія

Мілдронат, INN мельдоній, ? структурний аналог ?-бутиробетаїну. Він зворотно інгібує біосинтез карнітину і таким чином попереджає накопичення цитотоксичних проміжних продуктів ?-окиснення жирних кислот в ішемізованих тканинах. Широко застосовується в якості антиішемічного, кардіо- та нейропротекторного лікарського засобу. Мілдронат покращує систолічну функцію, нормалізує тонус артеріальних судин, зменшує вираженість симптомів стенокардії та підвищує стресостійкість (Gupta A.K. еt al., 2013). Мілдронат схвалений для клінічного застосування у Литві, Латвії, Молдові, РФ, Україні (Gupta A.K. еt al., 2013).

Мілдронат: як діє і коли застосовувати?

Більшість клінічних ефектів Мілдронату опосередковані його модуляцією метаболізму карнітину та, таким чином, пригніченням ?-окислення жирних кислот і активацією гліколізу в міокарді. Карнітин є ключовою молекулою в метаболізмі жирних кислот у мітохондріях, бере участь у транспортуванні довголанцюгових жирних кислот та інших продуктів пероксисомального ?-окиснення (особливо ацетил-КоА) у мітохондрії, окрім того, він модулює співвідношення ацил-КоА/КоА, оптимізує накопичення енергії і зменшує вираженість токсичних ефектів слабо метаболізованих ацильних груп. Як аналог попередника карнітину, Мілдронат інгібує останній етап його біосинтезу шляхом інгібування ?-бутиробетаїн-гідроксилази, яка каталізує утворення L-карнітину із ?-бутиробетаїну. Окрім того, Мілдронат інгібує транспорт карнітину через клітинні мембрани печінки та нирок і знижує активність карнітин-пальмітоїлтрансферази-I в зовнішній мембрані мітохондрій.

У аеробних умовах карнітин покращує функціонування міокарда за рахунок посилення ?-окиснення жирних кислот, яке забезпечує близько 80% утворення АТФ у міокарді. Проте при дефіциті кисню відбувається накопичення у клітинах проміжних продуктів обміну карнітину, які мають цитотоксичні властивості.

Зниження внутрішньоклітинної концентрації вільного карнітину призводить до пригнічення метаболізму жирних кислот та, відповідно, посилює гліколіз під час ішемії, що чинить цитопротекторну дію і збільшує генерацію АТФ, оскільки для окиснення вуглеводів потрібно менше кисню на молекулу АТФ, ніж для ?-окиснення вільних жирних кислот. Окрім того, Мілдронат безпосередньо стимулює гліколіз шляхом збільшення експресії гексогенази-1, котра каталізує утворення глюкозо-6-фосфату із глюкози (Gorgens C. et al., 2015).

Нещодавно встановлено, що Мілдронат попереджає дисфункцію мітохондрій печінки щурів. У експерименті на мишах даний лікарський засіб підтвердив свої нейропротекторні та антинейродегенеративні властивості: Мілдронат зменшував викликані введенням мишам азидотимідину ураження тканин мозку, нормалізував вміст каспази-3, знижував рівень апоптозу, експресію гліального фібрилярного кислого білка (GFAP) (Pupure J. et al., 2010).

Необхідно пам’ятати, що поєднане його застосування із L-карнітином знижує ефективність Мілдронату (Kuka J. et al., 2012).

Незважаючи на те що мельдоній вважається відносно безпечним, а частота побічних ефектів у клінічних дослідженнях виявилася нижчою за 15% (Lippi G., Mattiuzzi C., 2017), при застосуванні Мілдронату можливий розвиток таких побічних ефектів, як алергічні реакції, збудження і порушення сну, коливання АТ, диспептичні явища і деякі інші.

Застосування Мілдронату в кардіології та неврології

Ішемічна хвороба серця (ІХС) є однією з основних причин захворюваності та смертності у світі. Більшість існуючих терапевтичних стратегій, використовуваних для лікування ІХС, спрямовані або на збільшення доставки кисню до серця (тромболізис, реваскуляризація, інгібування АПФ та антитромбоцитарна терапія), або на зниження потреби у кисні серця (блокатори ?-адренорецепторів і нітрати). Терапевтичні стратегії, спрямовані на покращення утилізації кисню серцем, теоретично можуть доповнити їх за рахунок оптимізації енергетичного обміну в ішемізованому серцевому м’язі та кардіопротекторного ефекту (Wang W., Lopaschuk G.D., 2007).

У дослідженні (n=60, вік учасників 45–75 років) були підтверджені антиаритмічний ефект мельдонію, його сприятливий вплив на структурні та функціональні параметри серцевої діяльності (СН), у тому числі варіабельність серцевого ритму (ВСР) та скорочення тривалості періоду відновлення у хворих із СН у ранній післяінфарктний період. Даний препарат також сприяв значному зниженню частоти нападів стенокардії та потреби у нітратах, зменшенню числа аритмій (Statsenko M.E. еt al., 2014). При цьому особливо слід відмітити підвищення ВСР, оскільки зниження цього показника виступає предиктором раптової серцевої смерті (Sessa F. et al., 2018).

Кардіопротекторний ефект Мілдронату був вивчений на щурах в умовах змодельованого інфаркту міокарда через 3; 7 і 14 днів після введення. Було виявлено статистично значуще зменшення некротизованої ділянки після 14 днів лікування цим препаратом. Кардіопротекторна дія Мілдронату корелювала із збільшенням вмісту ?-бутиробетаїну і зниженням концентрації вільного карнітину (Liepinsh E. et al., 2006).

У іншому дослідженні також вивчався вплив введення Мілдронату на зону некрозу при інфаркті міокарда. Так, щури отримували Мілдронат підшкірно 200 мг/кг/добу (n=16) або стерильну воду (контрольна група, n=14) протягом 10 днів до синдрому ішемії-реперфузії. Потім щурів піддавали 45 хв оклюзії лівої коронарної артерії та 2-годинній реперфузії. Було продемонстровано, що у групі, яка отримувала Мілдронат, зона некрозу серцевого м’язу була достовірно меншою, ніж у групі плацебо. У той же час АТ, частота виникнення аритмій та ЧСС не відрізнялися між групами. Таким чином, 10-денна терапія Мілдронатом сприяла зменшенню розмірів зони некрозу в експериментальній моделі гострої ішемії міокарда без будь-якого впливу на гемодинаміку (Sesti S. еt al., 2006).

У ще одному дослідженні на щурах доведено кардіопротекторний вплив Мілдронату, його здатність зменшувати викликані азидотимідином дегенерацію і запалення у серцевому м’язі. Мілдронат також зменшував індуковану азидотимідином експресію ядерного фактора kappaBp65 (NF-kappaBp65) (гіперактивація даного сигнального шляху може призводити до пухлинного росту, спостерігається при ряді аутоімунних процесів). Отримані дані демонструють високу здатність Мілдронату попереджати викликані азидотимідином кардіопатологічні зміни та свідчать про непряму дію Мілдронату на викликані азидотимідином реакції оксидативного стресу, які призводять до дисфункції мітохондрій. Це передбачає раціональну комбінацію Мілдронату з азидотимідином або іншими антиретровірусними препаратами для терапії СНІДу (Klusa V. et al., 2006).

Мілдронат застосовується у лікуванні неврологічної патології, у тому числі цереброваскулярної ішемії. Препарат покращує настрій, підвищує активність пацієнтів, сприяє зниженню рухової дисфункції, зменшенню вираженості астенії, головного болю, вестибулярної дисфункції, запаморочення та нудоти у хворих із дисциркуляторною енцефалопатією. Оскільки у головному мозку не метаболізуються жирні кислоти, вірогідно, існує інший, карнітиннезалежний механізм його нейротропної дії. У результаті дослідження було встановлено, що ефекти Мілдронату на ЦНС можуть бути зумовлені стимуляцією продукції оксиду азоту клітинами ендотелію судин шляхом модифікації пулів ?-бутиробетаїну та підвищення утворення його складних ефірів. Останні є потужними холіноміметиками і можуть активувати eNOS через рецептори ацетилхоліну або специфічні рецептори складних ефірів ?-бутиробетаїну. Препарат має антиоксидантні властивості. Він може застосовуватися в комплексному лікуванні інсультів, особливо доцільно його застосування при супутньому цукровому діабеті. Також можливе включення Мілдронату до складу комплексної терапії церебральної травми, енцефалітів (Sjakste N. еt al., 2005).

Яка ж доза Мілдронату є оптимальною?

У одному з досліджень порівняли терапевтичні ефекти від застосування різноманітних доз даного препарату у хворих із ІХС на толерантність до фізичних навантажень. Пацієнти (n=512) були розділені на 5 груп, які отримували або стандартну терапію плюс Мілдронат у різних добових дозах, або стандартну терапію плюс плацебо. У якості показників толерантності до фізичних навантажень використовувалися зміни тривалості тренування на велотренажері, підвищення рівня максимального навантаження до розвитку нападу стенокардії. Різниця між прийомом Мілдронату 100 мг і 300 мг та плацебо була незначною. У пацієнтів, які приймали дозу 1000 мг, зафіксовано значне збільшення загального часу тренування. Що цікаво, Мілдронат у дозі 3000 мг викликав менше збільшення порівняно із дозою 1000 мг. Таким чином, найбільш ефективна доза Мілдронату у якості доповнення стандартної терапії становить 500 мг 2 р/добу (Dzerve V., MILSS I Study Group., 2011).

Мілдронат як допінг?

Вважається, що окрім антиішемічного, кардіо- та нейропротекторного ефектів, мельдоній має цілий ряд властивостей, які дозволяють спортсменам покращити результати тренувань. Так, вважається, що мельдоній оптимізує використання жирних кислот м’язами під час тренування, сприяє зниженню утворення лактату після тренувань, покращенню утилізації глікогену, а також попереджає оксидативний стрес після інтенсивного м’язового навантаження. Ці ефекти передбачувано призводять до покращення аеробної витривалості та фізичної працездатності. При прийомі мельдонію фіксуються показники покращення серцевої діяльності, відбуваються прискорення процесів відновлення після максимальних та субмаксимальних навантажень та активація функцій ЦНС. Незважаючи на те що мельдоній, вірогідно, є відносно безпечним засобом у пацієнтів, які потребують антиішемічної терапії, немає переконливих доказів того, що він може бути ефективним для покращення спортивних результатів. Окрім того, немає доказів безпеки його застосування у здорових осіб. Тому необхідно вживати заходів для попередження зловживання мельдонієм та виявлення спортсменів, які можуть поставити під загрозу своє здоров’я, намагаючись штучно підвищити свою працездатність (Lippi G., Mattiuzzi C., 2017).

Висновки

Діюча речовина Мілдронату ? мельдоній, була первинно синтезована в середині 1970-х років у Латвії, а саме в Інституті органічного синтезу академії наук Латвійської РСР (Lippi G., Mattiuzzi C., 2017). Хімічна структура цієї сполуки 2-(2-карбоксилатоетил)-1,11-триметилгідразиній схожа із такою у 2 біологічно важливих речовин, ?-бутиробетаїну і карнітину.

Мілдронат має широкий спектр терапевтичних ефектів. Вони включають попередження прогресування атеросклерозу, зменшення розміру інфаркту після ішемії міокарда, ослаблення ремоделювання шлуночків, покращення функціональних параметрів серця, а також зниження як частоти виникнення, так і ступеня тяжкості серцевих аритмій. Мельдоній дозволяє досягти покращення толерантності до фізичного навантаження у пацієнтів із СН (Lippi G., Mattiuzzi C., 2017). Мілдронат також застосовується у якості нейропротекторного лікарського засобу. Також він знижує мітохондріальну токсичність азидотимідину (Atamna H. et al., 2012). Азидотимідин, нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази, є антиретровірусним препаратом, який широко застосовується при лікуванні СНІДу, проте його застосування обмежене тяжкими токсичними побічними ефектами через його вплив на мітохондрії. Він токсично впливає на серцевий м’яз і викликає міопатії. Вірогідно, Мілдронат є ефективним кардіопротекторним засобом, який можна застосовувати в комплексній терапії СНІДу для зниження токсичного впливу азидотимідину (Klusa V. et al., 2006). Існує інформація щодо сприятливого впливу Мілдронату при включенні його в комплексні схеми лікування абстинентного синдрому в осіб із хронічним алкоголізмом (Sjakste N. еt al., 2005).

При терапії спортсменів слід пам’ятати, що мельдоній входить до списку заборонених WADA (Всесвітнє антидопінгове агентство) препаратів. Є докази застосування цього препарату у якості допінгу. Вважається, що його застосування спортсменами може покращити результати їх виступів, оскільки препарат під час тренування дозволяє підвищити доставку кисню до периферичних тканин.