Флуконазол, капсули 100 мг, №10
Астрафарм, Україна

Флуконазол є триазольним фунгістатичним лікарським засобом, що застосовується при лікуванні системних і поверхневих грибкових інфекцій. Це схвалений FDA препарат для лікування кандидозу піхви, кандидозу ротоглотки і стравоходу, інфекцій сечовивідних шляхів Candida, перитоніту і системних інфекцій Candida, включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та пневмонію, а також криптококовий менінгіт. З метою профілактики ? для зниження захворюваності на кандидоз у пацієнтів, які перенесли трансплантацію кісткового мозку і які отримують цитотоксичну хіміотерапію і/або променеву терапію (Govindarajan A., Aboeed A., 2020).

Загальна інформація про препарат

Флуконазол було схвалено для застосування в США в 1990 р., і натепер на нього щорічно виписують більше 12 млн рецептів. Сучасні показання включають лікування грибкових інфекцій, викликаних видом Candida і Cryptococcus. Звичайна рекомендована доза становить 100–400 мг/добу, залежно від типу і тяжкості інфекції. Загальні побічні ефекти включають нудоту, блювання.

Існує кілька груп протигрибкових препаратів для лікування як системних, так і поверхневих грибкових інфекцій, серед яких і Флуконазол. Він є синтетичним фторованим похідним біс-тріазолу, широко застосовується завдяки його високій протигрибковій активності та широкому спектру протигрибкових властивостей. Флуконазол володіє помітними перевагами в порівнянні з іншими лікарськими препаратами з групи похідних азолу, а саме: найкраща розчинність у воді (8 мг/мл, при 37 ^°C) і більш висока біодоступність. Однак при застосуванні препарату в якості системної терапії можуть виникати побічні реакції, такі як нудота, блювання, здуття живота, діарея і біль у животі, які знижують прихильність пацієнта до лікування при тривалій терапії; а також при одночасному застосуванні флуконазолу з іншими препаратами характерні різні лікарські взаємодії (Denning D.W., Hope W.W., 2010; Polvi E.J. et al., 2015).

Молекула флуконазолу має відносно велику молекулярну масу і є гідрофобною, що покращує її біодоступність при в/в або пероральному введенні; однак ці характеристики є проблемою при застосуванні даного препарату. Усе ж після системного застосування флуконазол швидко накопичується в роговому шарі шкіри. Завдяки цій характеристиці флуконазол вважається придатним препаратом для місцевого застосування, що може стати ефективним альтернативним способом лікування поверхневих грибкових інфекцій (Mut A.M. et al., 2018). Але таке широке застосування призвело до збільшення кількості стійких до флуконазолу штамів Candida (наприклад C. glabrata та C.krusei) (Pfaller M. et al., 2001). Тому у такому разі необхідне введення високих доз препарату і застосування декількох лікарських засобів одного терапевтичного спрямування.

Проблема резистентності

Розвиток резистентності до існуючих на даний час клінічно застосовуваних протигрибкових препаратів, особливо азольних, стало проблемою, яка набирає обертів. Деякі види Candida, такі як C.krusei і недавно описані штами C.auris, є за своєю природою стійкими або менш сприйнятливими до окремих класів протигрибкових препаратів, у той час як інші, включаючи C.glabrata, набувають лікарської стійкості після впливу антімікотиків на них (Arendrup M.C. et al., 2017). Азоли фунгістатично активні проти роду Candida і діють шляхом зв’язування і пригнічення внутрішньоклітинного цільового ферменту (14-?-деметілази), який бере участь у біосинтезі ергостеролу. Основні механізми стійкості до флуконазолу включають мутацію гена-мішені, активацію мішені й ефлюксні насоси. Отже, механізм, що забезпечує стійкість до азолів, неоднорідний серед різних видів збудників; відповідно, є розумним припустити, що нанокапсули з ліпідним ядром можуть долати лікарську стійкість декількома способами.

Інкапсуляція флуконазолу?

Останнім часом вчені звернули увагу на біосумісні ліпіди в якості носіїв для доставки погано розчинних ліків (Pouton C.W., 2006), серед яких ліпідні наночастинки на основі твердого матриксу стали найбільш цікавими.

Існує 2 типу ліпідних наночастинок з твердою матрицею, а саме тверді ліпідні наночастинки (SLN) і наноструктуровані ліпідні носії (NLC) (Das S. et al., 2011). SLN отримують з використанням твердих ліпідів (тобто ліпідів, які є твердими при кімнатній температурі, а також при температурі тіла). Ці ліпіди є біосумісними і здатні біологічно руйнуватися із загальновизнаним статусом безпеки. SLN довели свою високу ефективність за рядом параметрів, таких як використання органічних розчинників, біодоступність, висока ліпофільність, тривале вивільнення лікарського засобу з матриці наночастинок і проникнення через шкірний або слизовий бар’єр завдяки нанорозмірам. Проте кількість інкапсульованого препарату і профіль вивільнення препарату з SLN можуть змінюватися, що пов’язане з часом зберігання. NLC ж були розроблені в якості альтернативних систем-носіїв лікарських засобів у результаті подальшого вдосконалення і усунення частини недоліків SLN. Матриця NLC складається з просторово різних сумішей молекул ліпідів і нормальної суміші твердого та рідкого ліпідів, що робить матрицю більш зручною, щоб вмістити більше молекул лікарського засобу в порівнянні з SLN. Були опубліковані кілька звітів про дослідження SLN і NLC. Однак переваги NLC у порівнянні з SLN ще не повністю встановлені, і дослідження, проведені до теперішнього часу, дали кілька суперечливих результатів (Kovacevic A. et al., 2011). Тому в одному зі спостережень було проведено порівняння ефективності наночасток флуконазол-SLN і флуконазол-NLC на поширених флуконазолстійких штамах роду Candida.

Було встановлено, що тверді ліпідні наночастинки флуконазол-NLC більш ефективні проти роду Candida в порівнянні з флуконазол-SLN. Ця нова система доставки може протистояти штамам Candida, які проявляють низьку/нульову чутливість до звичайного складу флуконазолу. Грунтуючись на отриманих результатах, ці нові лікарські форми можуть підвищувати біодоступність і швидкість розчинення діючої речовини для підвищення її ефективності (Moazeni M. et al., 2019).

Таким чином, інкапсуляція може призвести до підвищення ефективності й безпеки противогрибкового лікарського засобу (Pandey R. et al., 2005). Ця технологія пропонує кілька переваг, таких як захист діючих речовин, контрольоване й уповільнене вивільнення, підвищення терапевтичного ефекту і зменшення вираженості побічних ефектів (de Assis D.N. et al., 2008). У зв’язку із цим кілька протигрибкових препаратів вміщені в наночастинки, результати при застосуванні на тваринних моделях і в клінічній терапії були позитивними (Maheshwari R.G. et al., 2012).

Лікування інвазивних грибкових захворювань у новонароджених та дітей

Інвазивні грибкові захворювання є важливою причиною захворюваності та смертності у недоношених новонароджених і дітей з ослабленим імунітетом. Їх діагностика все ще ускладнена, а терапевтичне спостереження ? це складний процес. Було проведено загальнонаціональне опитування серед 13 найбільших педіатричних відділень Великобританії, щоб отримати уявлення про поточний стан інвазивних грибкових захворювань у новонароджених та дітей. Протигрибкова профілактика призначалася в більшості центрів для дітей з вкрай низькою масою тіла і гематоонкологічних хворих високого ризику, але з величезною різноманітністю протигрибкових препаратів, що застосовувалися. Емпіричне лікування було схвалено більшістю центрів у разі фебрильної нейтропенії. Перша лінія терапії при кандидемії представлена флуконазолом або ліпосомальним амфотерицином В (Ferreras-Antolin L. et al., 2019).

Оптимізовані форми на основі хітозанового/аніонного поліелектролітного комплексу для вагінальної доставки флуконазолу

Кандидоз є поширеною грибкової інфекцією, у близько 75% здорових жінок відзначають як мінімум 1 епізод інфекції протягом репродуктивного життя. В організмі здорової жінки лактобацили домінують у вагінальній флорі, підтримуючи кислотний pH за рахунок виробництва органічних кислот. Будь-яке порушення рН піхви або мікрофлори піхви може потенційно призвести до зростання патогенних мікроорганізмів. Існують дані, що Candidaalbicans викликає більше 80% діагностованих вагінальних інфекцій. Азолові протигрибкові препарати вважаються найбільш часто застосовуваним класом для лікування вагінального кандидозу. Флуконазол є протигрибковим тріазолом, який можна застосовувати для лікування декількох грибкових інфекцій, включаючи вагінальний кандидоз. Пероральне ж застосування флуконазолу обумовлює розвиток побічних реакцій з боку ШКТ, таких як нудота, блювання, біль у животі та діарея, особливо в разі тривалого лікування. У зв’язку із цим вчені акцентували свою увагу на вагінальному шляху доставки даного препарату. Однак введення лікарського засобу цим шляхом зазвичай пов’язане з коротким періодом перебування в порожнині піхви. Тому звернули увагу на те, що мукоадгезивні системи продемонстрували потенціал у продовженні часу перебування очних, назальних, вагінальних і букальних систем доставки ліків і, таким чином, у підтримці вивільнення ліків.

Хітозан є лінійним катіонним полісахаридом, який утворюється з N-глюкозаміну і невеликої кількості N-ацетилглюкозаміну. Його отримують деацетилюванням хітину, основного компонента екзоскелету морських ракоподібних. Останнім часом він особливо популярний у якості платформи для доставки ліків завдяки своїм мукоадгезивним властивостям, що сприяють збільшенню проникнення, і контрольованому вивільненню. Більше того, він визнаний безпечним, біосумісним і біорозкладаним полімером. Катіонна природа хітозану сприяє взаємодії з аніонним полісахаридом або синтетичним полімером, таким як альгінат Na, ксантанова камідь і карбопол.

Поліелектролітні комплекси утворюються між різнорідними зарядженими полімерами при електростатичних взаємодіях без втручання хімічних зшиваючих агентів. Вони ніби «вловлюють» ліки, що призводить до зміни вивільнення препарату і підвищення його стабільності. Електростатичні тяжіння між іонізованими аміногрупами хітозану і карбоксильними групами аніонного полімеру є основними взаємодіями в синтезі комплексів. В останні роки багато дослідників вивчали ці комплекси як перспективні системи доставки для контролю вивільнення ліків. Таким чином, одна з робіт була спрямована на вивчення потенційної можливості цих комплексів для розробки флуконазол-ліофілізованих вагінальних вставок з контрольованим вивільненням лікарського засобу, поліпшеною затримкою в піхві і, отже, підвищеною протигрибковою активністю і кращою прихильністю пацієнта до лікування. Таким чином, оптимізована композиція, яка містить хітозан/альгінат (5:5), продемонструвала контрольоване вивільнення лікарського засобу, адекватну мукоадгезію і, отже, відповідну затримку в піхві. Крім того, вона показала підвищену протигрибкову активність проти Candidaalbicans як invitro, так і invivo зі зменшенням кількості запальних клітин. Отже, пропонована вагінальна форма на основі поліелектролітного комплексу могла б стати перспективною платформою для вагінальної доставки протигрибкових ліків з метою лікування вагінального кандидозу (Darwesh B. et al., 2018).