Дицинон, розчин для ін'єкцій, ампули 2 мл, 250 мг, №50
"ЛЕК д.д., Любляна", Словенія

Дицинон(2,5-дигідроксибензолсульфонат діетиламонієва сіль; етамзилат) являє собою синтетичний гемостатичний препарат, який призначається при капілярних кровотечах. Був відкритий в 1959 р. Естевом та ін. У клінічному застосуванні як гемостатичний нетромбогенний лікарський засіб з 1964 р.

Призначення

Призначається на короткі курси для зниження менорагії, для усунення хірургічної або післяопераційної капілярної кровотечі. У 1980 р. було доведено, що етамзилат діє на механізми адгезії тромбоцитів і таким чином сприяє зменшенню капілярної кровотечі.

Один з оглядів охоплює більше 40 років інтенсивних клінічних та фундаментальних досліджень із застосуванням етамзилату. По-перше, підсумовується великий обсяг медичної літератури щодо його клінічної ефективності. З них добре контрольовані клінічні дослідження чітко показали терапевтичну ефективність етамзилату при дисфункціональних маткових кровотечах, причому величина зниження крововтрати була прямо пропорційна тяжкості менорагії (дуже сильна менструація). Інші добре контрольовані клінічні дослідження показали терапевтичну ефективність етамзилату при перивентрикулярному крововиливі у дітей з дуже низькою масою тіла при народженні і при хірургічній або післяопераційній капілярній кровотечі. Однак цей факт у подальшому, на жаль, не використовувався при призначенні. По-друге, були розглянуті численні дослідження, проведені для з’ясування механізму дії етамзилату.

Дицинон (етамзилат) діє на першому етапі гемостазу, покращуючи адгезію тромбоцитів і відновлюючи опір капілярів. Недавні дослідження показали, що етамзилат сприяє розвитку P-селектинзалежних адгезивних механізмів тромбоцитів. Нарешті, порівнювали етамзилат з іншими гемостатичними засобами. Передбачається, що етамзилат як кровоспинний засіб вважається м’яким за своєю дією, але препаратом, що добре переноситься, особливо корисним при дисфункціональних маткових кровотечах, коли контрацепція не потрібна (Garay R.P., 2006).

Дослідження

У недавніх експериментальних дослідженнях були добре охарактеризовані білкові адгезивні механізми на прикладі етамзилату. В останні роки з’явилися нові гемостатичні засоби з певною кількістю досліджень, опублікованих у наукових журналах, і вже всебічно розглянуті. Дослідження на тваринах ясно продемонстрували ефективність етамзилату як гемостатичного препарату, у той час як клінічна ефективність була чітко показана при певних, але не всіх порушеннях згортання крові. У 1964 р. було проведено подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження ефекту перорального і внутрішньом’язового введення етамзилату у 60 пацієнтів, у більшості з яких діагностовано туберкульоз. Етамзилат зменшив середній час кровотечі на 33,8 і 32,9%. Призначали (250 мг кожні 6 год протягом 2 днів) і внутрішньом’язово (500 мг) відповідно; тоді як значення для плацебо становили 8,1 і 4,5%.

Подальші дослідження підтвердили такі гемостатичні реакції у пацієнтів з різними порушеннями згортання крові, тоді як ефекти були менш помітні або знижувалися до нуля у здорових суб’єктів в звичайних умовах. У здорових людей прийнятий орально Дицинон (етамзилат) (1 таблетка по 500 мг 4 рази на добу протягом 2 днів) помітно знижує викликане ацетилсаліциловою кислотою збільшення часу кровотечі і крововтрати. Нарешті, величина зниження крововтрати з етамзилатом була пропорційна тяжкості кровотечі. 4 подвійних сліпих дослідження були проведені для вивчення терапевтичної ефективності етамзилату при дисфункціональних маткових кровотечах. Позитивні результати отримані у всіх 4 дослідженнях. Встановлено, що етамзилат зменшує обсяг менструації (втрату крові) більше у пацієнтів з первинною менорагією (50%), ніж у жінок, які використовують внутрішньоматкові спіралі (19%). Дицинон(етамзилат) призначали по 2 таблетки 250 мг 4 рази на добу, починаючи з 5-го дня до передбачуваного початку менструації, і продовжували протягом 10 днів. Цікаво, що різниця між двома групами пояснюється різними значеннями початкової крововтрати, які були значно вищі в групі з первинною аменореєю.

Вплив етамзилату та мефенамової кислоти на менструальну крововтрату порівнювали в подвійному сліпому дослідженні у 34 жінок з менорагією. Обидва препарати викликали статистично значуще зниження крововтрати протягом 3 міс лікування; загальне зниження становило 20% в групі етамзилату і 24% в групі мефенамової кислоти. У порівнянні зі значеннями до лікування крововтрата була значно меншою в кожен з 3 міс лікування в групі мефенамової кислоти, але тільки в 2-й і 3-й місяці лікування в групі етамзилату. Проте, якщо розглядати загальний результат, то у більшої кількості жінок відзначали клінічно корисне зниження крововтрати (більше 40%) в групі етамзилату. Початок дії мефенамової кислоти був швидким, але етамзилат показав порівняно більший ефект у ході досліджень. Припинення лікування супроводжувалося збільшенням крововтрати, більш вираженим у групі мефенамової кислоти, яка повернулася на рівень до лікування. Більша кількість побічних ефектів була зареєстрована з мефенамовою кислотою (Chamberlain G., 2006).

Однак інші дослідники, навпаки, показали перевагу мефенамової кислоти (а також транексамової кислоти) над етамзилатом. Дійсно, негативне для етамзилату дослідження проводилося у жінок, які використовують внутрішньоматкові засоби. Було встановлено, що саме в такому стані етамзилат знижує менструальну крововтрату менше, ніж у пацієнтів з первинною менорагією. На жаль, жодна група плацебо не була включена в ці порівняльні дослідження.

Досвід лікування менорагії Дициноном

Цікаво відзначити, що 30-річний досвід лікування менорагії етамзилатом був підтверджений лікарями всього світу. Вони висловили свої задовільні думки і демонстрували результати.

Оцінка ж кількості крововтрати під час операції дуже мінлива через різні технічні фактори (що виникають під час операції), схильність до захворювань (цукровий діабет, артеріальна гіпертензія) та ряду інших причин. У 1960–1970-ті роки були проведені експериментальні дослідження застосування етамзилату при хірургічних або післяопераційних кровотечах. Результати були сприятливими. Спостерігали ефективність препарату при ряді хірургічних втручань. Вони включали операцію з видалення катаракти, 32 основні інтраабдомінальні, 33 протезні (п’єзотравматизм) операції, 34 хірургічних втручання на судинах і середньому вусі. Ці позитивні результати були передумовами для проведення більшої кількості добре контрольованих клінічних досліджень. У 1950-ті і 1960-ті роки було зроблено декілька спроб контролювати хірургічну кровотечу, знижуючи артеріальний тиск і кровотік. Тому було природним рішення досліджувати дію етамзилату на кровотік.

У пацієнтів, які отримують разову пероральну дозу 500 мг етамзилату, максимальна концентрація етамзилату в плазмі крові становила 60 ммоль/л через 4 год; 95% препарату зв’язується з білками плазми крові. Виводиться етамзилат з організму в основному без змін за допомогою нирок. Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 8 год після перорального прийому і 2 год після внутрішньовенного введення.

Дослідження ж на тваринах показали, що собаки і кішки прекрасно переносять внутрішньовенні ін’єкції етамзилату в дозі до 200 мг/кг маси тіла. У мишей і щурів смертельна доза внутрішньовенного введення етамзилату (LD50) — 800 і 1350 мг/кг маси тіла відповідно.

В умовах ендотеліального пошкодження етамзилат може діяти як гемостатичний засіб, посилюючи перехресні перешкоди між тромбоцитами, лейкоцитами й ендотелієм через мембранні взаємодії (American Journal of Therapeutics, 13/2006).

Відмінна переносимість Дицинону

У пацієнтів більшість дослідників підтвердили відмінну переносимість етамзилату. Однак етамзилат може іноді викликати нудоту, головний біль і висип. Переконливого зв’язку між терапією етамзилатом і тромбозом глибоких вен не встановлено. Було виконано подвійне сліпе дослідження на 76 пацієнтах без клінічних ознак тромбозу глибоких вен. Не виявлено відмінностей між групою, яка приймала етамзилат, і групою плацебо.

Добре контрольовані клінічні дослідження показали терапевтичну ефективність етамзилату при дисфункціональній матковій кровотечі зі зменшенням втрати крові без прямо пропорційної серйозної менорагії (Garay R.P., 2006).

В інших дослідженнях розглядаються доброякісні, але виснажливі стани менорагії, дисменореї і нерегулярних менструальних кровотеч. У літературі є повідомлення про ці поширені недуги, які можуть погіршити якість життя жінок у репродуктивний період. Як дисменорея, так і менорагія є суб’єктивними скаргами, але, незважаючи на точні засоби вимірювання менструальної крововтрати, таке кількісне визначення проводиться рідко. Саме відсутність діагностичної точності є причиною для занепокоєння, тим більше що проведення медичного і хірургічного лікування не позбавлене ризику. Обговорюються терапевтичні альтернативи, які зазвичай призначають при спробі виправити подібні порушення менструального циклу. До них належать нестероїдні протизапальні препарати, комбіновані оральні контрацептиви, даназол, прогестагени, антифібринолітики, гемостатики, аналоги лютеїнізуючого гормону, що вивільняє гормон і кломіфен. Результати клінічних досліджень, у яких вивчалися ці засоби, розглядаються з точки зору як ефективності лікування, так і його потенційних побічних ефектів (Higham J.M., Shaw R.W., 2014).

В інших добре контрольованих клінічних дослідженнях показана терапевтична ефективність етамзилату при передчасних пологах, у дітей з дуже низькою масою тіла при народженні і хірургічних або післяопераційних капілярних кровотечах. Етамзилат діє на перший крок гемостазу шляхом поліпшення адгезивності тромбоцитів і відновлення капілярного опору.

Дицинонзастосовували при народженні всіх недоношених немовлят з профілактичною метою з 1987 р. Прийом препарату починається до або під час пологів. Діагноз крововиливу в головний мозок був встановлений під час розтину, і випадки порівнювалися з попередніми періодами, коли Дицинон не застосовувався. При профілактичному застосуванні Дицинону ризик крововиливу в головний мозок значно знижується у недоношених дітей. Добре відомо, що етіологія крововиливів в головний мозок є багатофакторною. І сприятливий досвід підтверджується даними літератури, у той час як застосування Дицинонуможе бути одним з ефективних профілактичних засобів проти паралічу в недоношених дітей (Gyore F., 2009).

Недоношені діти піддаються ризику кровотечі в головний мозок в перші кілька тижнів життя. Це називається внутрішньошлуночковим крововиливом. До ризику найбільш схильні діти, що народилися менш ніж на 32-му тижні вагітності. Багато потенційних методів лікування були вивчені, щоб визначити, чи можуть вони знизити ризик цієї кровотечі. Одним з таких методів лікування був запропонований препарат під назвою Дицинон(етамзилат). До цього було точно відомо, як він працює, — зменшує кровотечу в інших клінічних ситуаціях, таких як надмірна менструальна кровотеча і деякі види хірургічного втручання.

Усього в цей огляд було включено 7 досліджень з 1410 недоношеними дітьми. Більшість із цих початкових досліджень були проведені в період між 1980 і 1990 р. У недоношених дітей, які отримували етамзилат, були однакові результати щодо смерті та інвалідності у віці 2 років порівняно з немовлятами, яких лікували плацебо. У дітей, народжених менше ніж через 35 тиж вагітності, внутрішньошлуночкові крововиливи були менші при лікуванні етамзилатом в порівнянні з контрольною групою, однак це не призвело до поліпшення розвитку в більш пізньому дитинстві. При застосуванні етамзилату побічні ефекти не відзначалися. Виходячи з цих результатів, на превеликий жаль, рутинне застосування етамзилату у недоношених дітей для запобігання внутрішньошлуночкового крововиливу не може бути рекомендовано. Малоймовірно, що будуть проведені будь-які подальші дослідження для вивчення цього клінічного питання (Hunt R., Hey E., 2010).

Синергізм Дицинону з іншими препаратами

Десмопресин і етамзилат були оцінені на предмет можливого синергічного впливу під час кровотечі. Препарати вводили окремо і поєднано 12 пацієнтам з помітно збільшеним часом кровотечі. Вивчені порушення кровотечі включали тромбастенію Гланцмана (1), інші порушення функції тромбоцитів (4), псевдо-хворобу Віллебранда (1) і хворобу Віллебранда типу I (3), типу II (2) і типу III (1)). Десмопресин у вигляді монотерапії скоротив час кровотечі з 23,9±1,5 до 19,5±2,3 хв (р=0,03). Етамзилат як монотерапія не виявив ефекту. Десмопресин і етамзилат поєднано скоротили час кровотечі до 11,2±1,4 хв (р<0,01 порівняно з вихідним рівнем, р=0,02 у порівнянні з одним десмопресином). Комбінація була неефективною у 3 пацієнтів з тромбастенією Гланцмана і хворобою Віллебранда типу I (1) і типу III (1). Токсичної дії препаратів не виявлено. 5 пацієнтів отримали десмопресин і етамзилат до стоматологічної роботи з блокуванням нижньої щелепи (1), операції на серці, що вимагає штучного кровообігу (2), і операції з аденотонзилотомії (2). Нормальний гемостаз був досягнутий у кожному випадку. Синергічне скорочення часу кровотечі спостерігалося при комбінації десмопресину й етамзилату при широкому спектрі порушень згортання крові (Kobrinsky N.L., 1991).

Останні дослідження показали, що етамзилат стимулює Р-селектинзалежні тромбоцитадгезивні механізми. Передбачається застосування етамзилату як кровоспинного засобу — м’якої дії, але добре переноситься; особливо корисний при дисфункціональних маткових кровотечах, коли контрацепція не потрібна (Garay R.P., 2006).