АЗИТРОКС® 500

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Азитромицин — представитель группы макролидных антибиотиков — азалидов, обладающих широким спектром антимикробного действия. Механизм действия азитромицина состоит в ингибировании синтеза бактериального белка за счет связывания с 50S-субъединицей рибосом и предотвращении транслокации пептидов при отсутствии влияния на синтез полинуклеотидов.

Механизм резистентности

Резистентность к азитромицину может быть врожденной или приобретенной. Полная перекрестная резистентность существует среди Streptococcus pneumoniae, бета-гемолитическим стрептококком группы А, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA) к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Спектр антимикробного действия азитромицина

Фармакокинетика. Биодоступность после перорального приема составляет около 37%. C_max в сыворотке крови достигается через 2–3 ч после приема препарата.

При пероральном применении азитромицин распределяется по всему организму. В фармакокинетических исследованиях показано, что концентрации азитромицина в тканях значительно выше (в 50 раз), чем в плазме крови, что свидетельствует о сильном связывании препарата с тканями.

Связывание с белками сыворотки крови варьирует в зависимости от плазменных концентраций и составляет от 12% при концентрации в сыворотке крови 0,5 мкг/мл до 52% при 0,05 мкг/мл. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (VVss) составлял 31,1 л/кг массы тела.

Конечный Т_½ из плазмы крови полностью отражает Т_½ из тканей на протяжении 2–4 дней.

Приблизительно 12% дозы при в/в введении азитромицина выделяется в неизмененном виде с мочой на протяжении следующих 3 дней. Особенно высокие концентрации неизмененного азитромицина выявлены в желчи человека. Также в желчи выявлено 10 метаболитов, образовавшихся с помощью N- и O-деметилирования, гидроксилирования колец дезозамина и агликона и расщепления кладинозы конъюгата. Сравнение результатов жидкостной хроматографии и микробиологических анализов показало, что метаболиты азитромицина не являются микробиологически активными.

Показания

инфекционные заболевания верхних дыхательных путей: бактериальный фарингит, тонзиллит, синусит, средний отит.

Инфекционные заболевания нижних дыхательных путей: бактериальный бронхит и обострение хронического бронхита, негоспитальная пневмония.

Инфекционные заболевания кожи и мягких тканей: хроническая мигрирующая эритема (I стадия болезни Лайма), рожа, импетиго и вторичная пиодермия.

Инфекции, передающиеся половым путем: неосложненный и осложненный уретрит/цервицит, вызванный Chlamydia trachomatis.

Применение

Взрослые и дети с массой тела до 45 кг

Азитромицин принимают 1 раз в сутки, по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.

При инфекционных заболеваниях дыхательных путей и инфекционных заболеваниях кожи и мягких тканей (за исключением хронической мигрирующей эритемы) доза составляет 500 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 сут.

Хроническая мигрирующая эритема: в 1-й день — 1 г (2 таблетки по 500 мг на 1 прием), со 2-го по 5-й день — 500 мг/сут (1 таблетка по 500 мг).

Неосложненный и осложненный уретрит/цервицит: однократно 1 г (2 таблетки по 500 мг). Курсовая доза — 1 г.

Порядок действий в случае пропуска приема дозы

Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее, а следующие дозы принимать с промежутком в 24 ч.

Почечная недостаточность

Пациентам с незначительной дисфункцией почек (клиренс креатинина >40 мл/мин) нет необходимости изменять дозирование. Нет исследований по применению препарата у пациентов с клиренсом креатинина <40 мл/мин. Соответственно, следует с осторожностью применять азитромицин у этих пациентов.

Печеночная недостаточность

Поскольку азитромицин метаболизируется в печени и выводится с желчью, препарат не следует применять у пациентов с серьезными заболеваниями печени.

Корригировать дозу для пациентов пожилого возраста не требуется.

Противопоказания

повышенная чувствительность к действующему веществу, любому другому компоненту препарата или другим макролидным и кетолидным антибиотикам. Из-за теоретической возможности эрготизма азитромицин не следует назначать одновременно с производными рожек. Дети с массой тела до 45 кг.

Побочные эффекты

азитромицин хорошо переносится с низкой частотой побочных реакций.

Оценка побочных реакций основывается на классификации с учетом частоты возникновения: очень часто: >10%; часто: >1–<10%; нечасто: >0,1–<1%; редко: >0,01–<0,1%; очень редко: <0,01%, в том числе единичные случаи.

Инфекции и инвазии: нечасто — кандидоз ротовой полости, вагинальные инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — эозинофилия, лейкопения; редко — тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

В клинических исследованиях были отдельные сообщения о периодах транзиторной легкой нейтропении. Однако причинно-следственная связь с лечением азитромицином не была подтверждена.

Психические нарушения: редко — агрессивность, гиперактивность, тревога и нервозность; частота не установлена — ажитация.

Со стороны нервной системы: нечасто — головокружение/вертиго, гипестезия, сонливость, синкопе, головная боль, судороги (выявлено, что они также вызываются другими макролидными антибиотиками), искажение или потеря вкуса и восприятия запахов; редко — парестезия, астения, бессонница; частота не установлена — миастения гравис.

Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения.

Со стороны органа слуха: редко — сообщалось, что макролидные антибиотики вызывают ухудшение слуха. У некоторых пациентов, принимавших азитромицин, сообщалось о нарушении слуха, наступлении глухоты и звоне в ушах. Большинство этих случаев связаны с экспериментальными исследованиями, в которых азитромицин применяли в высоких дозах на протяжении продолжительного времени. Согласно доступным отчетам о дальнейшем медицинском наблюдении большинство этих нарушений были обратимого характера.

Со стороны сердечной деятельности: редко сообщалось о выраженном сердцебиении, боли в груди, аритмии, проявляющейся желудочковой тахикардией (выявлено, что они также вызываются другими макролидными антибиотиками). Редко сообщалось об удлинении интервала Q–T и трепетании желудочков, артериальной гипотензии.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диарея, неприятные ощущения в животе (боль/спазмы); нечасто — метеоризм, нарушение пищеварения, гастрит, анорексия; редко — запор, изменение цвета языка. Сообщалось о псевдомембранозном колите, панкреатите.

Со стороны печени и желчного пузыря: редко сообщалось о гепатите и холестатической желтухе, включая изменения показателей функциональных проб печени, а также о редких случаях тяжелого гепатита и дисфункции печени, которые в редких случаях приводят к летальному исходу; частота не установлена — печеночная недостаточность, фульминантный гепатит, некротический гепатит.

Со стороны кожи: нечасто — аллергические реакции, включая зуд и высыпание; редко — экзантема, аллергические реакции, включая ангионевротический отек, крапивницу и фотосенсибилизацию; серьезные кожные реакции, а именно — полиморфную эритему, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто — артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко — интерстициальный нефрит и ОПН.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — вагинит.

Системные нарушения: редко — анафилаксия, включая отек (приводит в редких случаях к летальному исходу), кандидоз, ангиоэдема.

Общие нарушения: нечасто — утомляемость.

Исследования: часто — лимфоцитопения, уменьшение количества бикарбонатов крови; нечасто — повышение АсАТ, АлАТ, билирубина крови, мочевины, креатинина крови, изменения концентрации калия в крови.

Особые указания

Аллергические реакции. В редких случаях сообщалось, что азитромицин вызывает серьезные аллергические (редко летальные) реакции, такие как ангионевротический отек и анафилаксия. Некоторые из этих реакций предопределяли развитие рецидивирующих симптомов и требовали более длительного наблюдения и лечения.

Нарушение функции печени. Поскольку печень является основным путем выведения азитромицина, с осторожностью следует назначать азитромицин пациентам с тяжелыми заболеваниями печени. Сообщалось о случаях фульминантного гепатита, который вызывает угрожающую жизни печеночную недостаточность при приеме азитромицина. Необходимо проводить контроль функции печени в случае развития признаков и симптомов дисфункции печени, например астении, которая быстро развивается и сопровождается желтухой, темным окрашиванием мочи, склонностью к кровотечениям и печеночной энцефалопатией.

Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелой дисфункцией почек (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин) наблюдалось увеличение системной экспозиции азитромицина на 33%.

Увеличение периода реполяризации миокарда и интервала Q–Т, что повышает риск развития сердечной аритмии и трепетания/фибрилляции желудочков, наблюдались при лечении другими макролидными антибиотиками. Подобный эффект азитромицина нельзя полностью исключить у пациентов с повышенным риском увеличения периода реполяризации миокарда, поэтому требуется с осторожностью назначать лечение пациентам:

• с врожденной или приобретенной пролонгацией интервала Q–Т; которые получают лечение с применением других активных веществ, которые, как известно, увеличивают интервал Q–T, например антиаритмические препараты классов ІА и III, цизаприд и терфенадин; с нарушениями электролитного обмена, особенно в случае гипокалиемии и гипомагниемии;
• с клинически релевантной брадикардией, сердечной аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.

Миастения гравис. Сообщалось об обострении симптомов миастении гравис или впервые возникшем миастеническом синдроме у пациентов, получающих терапию азитромицином.

Стрептококковые инфекции. Азитромицин эффективен в лечении воспалительных заболеваний ротоглотки, вызванных стрептококком, но нет никаких данных, демонстрирующих эффективность азитромицина в профилактике острого ревматического полиартрита.

Суперинфекции. Как и в случае с другими антибактериальными препаратами, существует возможность возникновения суперинфекции (например микоза).

Особые меры предосторожности необходимы при применении азитромицина у пациентов с печеночной недостаточностью.

Период беременности и кормления грудью. Период беременности. Азитромицин проникает через плаценту, однако не выявлено отрицательного влияния препарата на плод. Соответствующие и хорошо контролируемые исследования с участием беременных отсутствуют. Азитромицин может рекомендоваться только в том случае, если польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью. Исследования, определяющие проникновение препарата в грудное молоко, отсутствуют, таким образом, азитромицин применяют в период кормления грудью только в случае отсутствия адекватного альтернативного лекарственного средства.

Дети. Препарат в данной лекарственной форме не применяют у детей с массой тела <45 кг.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Поскольку азитромицин может вызывать определенные нарушения со стороны нервной системы (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), не рекомендуют применять препарат при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами.

Взаимодействия

необходимо с осторожностью назначать азитромицин одновременно с другим лекарственным средством, которое может увеличивать интервал Q–T.

Антациды: при изучении влияния одновременного применения антацидов на фармакокинетику азитромицина не наблюдалось изменений в биодоступности, хотя C_max азитромицина в плазме крови снизилась на 30%. Азитромицин необходимо принимать по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после приема антацида.

Карбамазепин: в исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых волонтеров азитромицин не оказал значительного влияния на плазматический уровень карбамазепина или на его активные метаболиты.

Циклоспорин: некоторые из макролидных антибиотиков влияют на метаболизм циклоспорина. Поскольку не проведено фармакокинетических и клинических исследований возможного взаимодействия при одновременном приеме азитромицина и циклоспорина, необходимо тщательно оценить клиническую ситуацию до назначения сочетанного приема такой комбинации. Если комбинированное лечение оправданно, необходимо проводить тщательный мониторинг уровней циклоспорина и соответственно регулировать дозирование.

Кумариновые антикоагулянты: сообщалось о повышенной тенденции к кровотечениям в связи с одновременным применением азитромицина и варфарина или кумариновых пероральных антикоагулянтов. Необходимо уделять внимание частоте мониторинга протромбинового времени.

Дигоксин: сообщалось, что у некоторых пациентов определенные макролидные антибиотики влияют на метаболизм дигоксина в кишечнике. Соответственно в случае одновременного применения азитромицина и дигоксина следует помнить о возможности повышения концентраций дигоксина и проводить мониторинг уровня дигоксина.

Метилпреднизолон: в исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых волонтеров азитромицин не оказал значительного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Терфенадин: в фармакокинетических исследованиях не сообщалось о взаимодействии между азитромицином и терфенадином. Как и в случае с другими макролидными антибиотиками, азитромицин необходимо с осторожностью назначать в комбинации с терфенадином.

Теофиллин: азитромицин не влиял на фармакокинетику теофиллина при сочетанном применении азитромицина и теофиллина здоровыми волонтерами. Комбинированное применение теофиллина и других макролидных антибиотиков иногда приводило к повышению уровней теофиллина в сыворотке крови.

Зидовудин: однократные дозы азитромицина 1000 мг и 1200 мг или многократные 600 мг не влияли на плазменную фармакокинетику и выделение с мочой зидовудина или его глюкуронидных метаболитов. Однако прием азитромицина повышал концентрации фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита в мононуклеарах в периферической крови. Клиническая значимость этих данных не определена, но может быть полезной для пациентов.

Нелфинавир: применение нелфинавира приводит к повышению равновесных концентраций азитромицина в сыворотке крови. Хотя коррекция дозы азитромицина при его одновременном применении с нелфинавиром не рекомендуется, оправдан тщательный мониторинг известных побочных эффектов азитромицина.

Диданозин: при сочетанном применении суточных доз азитромицина 1200 мг с диданозином у 6 лиц не выявлено влияния на фармакокинетику диданозина по сравнению с плацебо.

Рифабутин: одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияло на плазменные концентрации этих препаратов. Нейтропения наблюдалась у лиц, применявших одновременно азитромицин и рифабутин. Хотя нейтропения была связана с применением рифабутина, причинная связь с одновременным приемом с азитромицином не установлена.

Известно, что макролидные антибиотики вступают в реакцию с астемизолом, триазоламом, мидазоламом и альфентанилом. Поскольку данных о взаимодействиях между азитромицином и вышеуказанными средствами нет, рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг пациентов, когда эти препараты применяются одновременно.

О влиянии азитромицина на уровни циметидина в крови до настоящего времени не сообщалось.

В отличие от большинства макролидных антибиотиков, азитромицин не оказывает влияния на цитохром P450, и до настоящего времени не поступало данных о взаимодействиях между азитромицином и вышеуказанными препаратами.

Передозировка

типичные симптомы передозировки: обратимое нарушение слуха, выраженные тошнота, рвота, диарея. В случае передозировки необходимо принять активированный уголь и проводить симптоматическую терапию, направленную на поддержание жизненно важных функций организма.

Условия хранения

не требует специальных условий хранения.