Описание
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Являясь НПВП, кетопрофен оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. При воспалении кетопрофен ингибирует синтез простагландинов и лейкотриенов, тормозя активность ЦОГ и частично — липооксигеназы, также ингибирует синтез брадикинина и стабилизирует лизосомальные мембраны. Оказывает центральный и периферический обезболивающий эффект и устраняет проявления симптомов воспалительно-дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата. У женщин кетопрофен уменьшает интенсивность симптомов первичной дисменореи вследствие ингибирования синтеза простагландинов.
Фармакокинетика. Абсорбция. Средняя концентрация кетопрофена в плазме крови составляет 26,4±5,4 мкг/мл через 4–5 мин после в/в инфузии или введения. Биодоступность кетопрофена составляет 90%. В крови у большинства пациентов после в/м введения кетопрофен выявляют через 15 мин, а Сmax в плазме крови достигается через 2 ч. Биодоступность кетопрофена в виде р-ра для инъекций находится в линейной зависимости от дозы препарата.
Распределение. Степень связывания с белками составляет 99%. Объем распределения — 0,1–0,2 л/кг. Кетопрофен проникает в синовиальную жидкость. Через 3 ч после введения 100 мг кетопрофена его концентрация в плазме крови составляет около 3 мкг/мл, а концентрация в синовиальной жидкости — 1,5 мкг/мл. Хотя концентрация кетопрофена в синовиальной жидкости несколько ниже, чем в плазме крови, она достаточно стабильна (через 9 ч концентрация кетопрофена в плазме крови составляет 0,3 мкг/мл, а в синовиальной жидкости — 0,8 мкг/мл), что обеспечивает снижение интенсивности болевого синдрома и скованности суставов в течение продолжительного времени. Стабильная концентрация кетопрофена в плазме крови удерживается на протяжении 24 ч после введения. У пациентов пожилого возраста стабильная концентрация кетопрофена в плазме крови достигается через 8,7 ч и составляет 6,3 мкг/мл. Кумуляции кетопрофена в тканях не отмечают.
После в/м введения кетопрофена в дозе 100 мг его выявляли в плазме крови и СМЖ через 15 мин. Сmax кетопрофена в плазме крови достигалась через 2 ч (1,3 мкг/мл).
Метаболизм и выведение. Кетопрофен интенсивно метаболизируется в печени с помощью микросомальных ферментов. Из организма выводится в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой. Т½ составляет 2 ч. До 80% введенной дозы кетопрофена выводится с мочой, как правило (>90%), в виде глюкуронида, около 10% — с калом. У пациентов с нарушенной функцией почек выведение кетопрофена замедленно, Т½ увеличивается на 1 ч. У пациентов с нарушенной функцией печени кетопрофен может накапливаться в тканях. У пациентов пожилого возраста метаболизм и выведение кетопрофена замедляются, однако это имеет клиническое значение только при нарушении функции почек.
Показания
заболевания суставов: ревматоидный артрит; серонегативный спондилоартрит (анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, реактивный артрит); подагра, псевдоподагра; остеоартрит; внесуставной ревматизм (тендинит, бурсит, капсулит плечевого сустава).
Болевой синдром: люмбаго, посттравматическая боль в суставах, мышцах; послеоперационная боль; боль при наличии метастазов опухоли в кости; альгодисменорея.
Применение
дозы подбирают индивидуально, в зависимости от состояния пациента и его реакции на лечение.
Для парентерального применения. Рекомендуемые дозы для взрослых. В/м введение: применять 1 ампулу (100 мг) кетопрофена 1–2 раза в сутки. В случае необходимости в/м введение можно дополнить назначением пероральных или ректальных форм Артрокола. Максимальная суточная доза не должна превышать 200 мг.
В/в инфузия: инфузии кетопрофена проводятся только в условиях стационара. Инфузию проводят в течение 0,5–1 ч, курс лечения при в/в введении составляет ≤48 ч. Максимальная суточная доза — 200 мг.
Прерывистая в/в инфузия: 100–200 мг кетопрофена растворяют в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида и вводят в течение 0,5–1 ч. Максимальная суточная доза — 200 мг.
Непрерывная в/в инфузия: 100–200 мг кетопрофена растворить в 500 мл р-ра для инфузий (0,9% р-р натрия хлорида, р-р Рингера с лактатом, глюкоза) и вводить в течение 8 ч. Максимальная суточная доза — 200 мг.
Кетопрофен можно применять вместе с анальгетиками центрального действия; его можно смешивать с морфином в одном флаконе: 10–20 мг морфина и 100–200 мг кетопрофена растворить в 500 мл р-ра для инфузий (0,9% р-р натрия хлорида или р-р Рингера с лактатом). Максимальная суточная доза — 200 мг.
Продолжительность лечения зависит от степени тяжести течения заболевания, однако побочные эффекты могут быть минимизированы путем применения минимальной эффективной дозы в течение как можно более короткого времени.
Для предотвращения негативного воздействия кетопрофена на слизистые оболочки органов ЖКТ можно одновременно принимать антациды.
Предостережение: флаконы с р-ром для инъекций следует обертывать темной бумагой или алюминиевой фольгой, поскольку кетопрофен чувствителен к воздействию света.
Трамадол и кетопрофен следует вводить отдельно, поскольку при их смешивании может образовываться осадок.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста риск развития побочных реакций возрастает. После 4 нед от начала лечения следует проводить мониторинг возможных желудочно-кишечных кровотечений. Рекомендуется начинать терапию кетопрофеном с минимальной дозы с целью удержания пациентов на самой низкой эффективной дозе.
Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести с клиренсом креатинина <0,33 мл/с (20 мл/мин) дозу кетопрофена следует снизить. Применение кетопрофена противопоказано больным с тяжелым нарушением функции почек.
Нарушение функции печени. Пациентам с хроническими заболеваниями печени и пониженным уровнем альбумина в плазме крови дозу кетопрофена следует снизить. Применение кетопрофена противопоказано больным с тяжелым нарушением функции печени.
Дети. У детей препарат не применяют.
Противопоказания
реакции гиперчувствительности к кетопрофену или вспомогательным веществам; противопоказан пациентам, у которых применение кетопрофена, ацетилсалициловой кислоты или других НПВП провоцирует бронхоспазм, астматические приступы, крапивницу, ангионевротический отек, острый ринит или другие аллергические реакции. Тяжелая сердечная недостаточность; лечение послеоперационной боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования; хроническая диспепсия в анамнезе, язва желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или желудочно-кишечные кровотечения, язва или перфорация в анамнезе; цереброваскулярные или другие кровотечения; пациенты, склонные к геморрагии; геморрагический диатез; тяжелые нарушения функции печени или почек; БА и ринит в анамнезе. Кетопрофен противопоказан пациентам с нарушением гомеостаза или получающим терапию антикоагулянтами.
Побочные эффекты
побочные эффекты обычно преходящие. Чаще возникают расстройства со стороны пищеварительного тракта.
Со стороны крови: геморрагическая анемия, гемолиз, пурпура, тромбоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения.
Кетопрофен в высоких дозах может ингибировать агрегацию тромбоцитов, пролонгируя тем самым время кровотечения, и вызывать носовое кровотечение и образование гематом.
Со стороны иммунной системы: обострение БА, бронхоспазм или одышка (особенно у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВП); ангионевротический отек и анафилаксия; анафилактические реакции, включая шок.
Со стороны психики: депрессия, нервозность, кошмарные сновидения, сонливость, делирий с визуальными и слуховыми галлюцинациями, дезориентация, нарушение речи, изменение настроения.
Со стороны нервной системы: головная боль, астения, дискомфорт, повышенная утомляемость, слабость, сонливость, головокружение, парестезии, судороги, были отдельные сообщения о случаях псевдоопухоли головного мозга.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения, конъюнктивит.
Со стороны органа слуха: шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки, сердечная недостаточность, АГ.
Есть данные, что с применением некоторых НПВП (особенно в высоких дозах и при продолжительном приеме) может быть связано незначительное повышение риска артериальных тромботических явлений (например инфаркт миокарда и инсульт). Для того чтобы исключить такой риск для кетопрофена, данных недостаточно.
Со стороны дыхательной системы: кровохарканье, одышка, фарингит, ринит, бронхоспазм (особенно у пациентов с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте или другим НПВП), отек гортани (признаки анафилактической реакции), приступы БА.
Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, абдоминальная боль, диарея, запор, метеоризм, анорексия, рвота, стоматит; редкое развитие гастрита; колит, перфорация кишечника (как осложнение воспаления дивертикула), мелена, гематемезис, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, обострение язвенного колита или болезни Крона, энтеропатия с перфорацией, стеноз. Могут возникать пептические язвы, перфорация или желудочно-кишечные кровотечения. Энтеропатия может сопровождаться слабым кровотечением с потерей белка. Ощущение дискомфорта в ЖКТ, боль в желудке, в редких случаях — колит. Существуют сообщения о случаях перфорации прямой кишки у женщин пожилого возраста. Ульцерация, кровоизлияние или перфорация могут развиваться у 1% пациентов через 3–6 мес лечения или у 2–4% пациентов через 1 год лечения с применением НПВП.
Со стороны гепатобилиарной системы: тяжелые нарушения функции печени, сопровождающиеся желтухой и гепатитом.
Со стороны кожи: кожная сыпь, зуд, алопеция, экзема, пурпуроподобная сыпь, повышенное потоотделение, крапивница, обострение хронической крапивницы, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация, фотодерматит, буллезные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны мочевыделительной системы: ОПН, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, острый пиелонефрит, органические поражения почек, острый тубулярный некроз, острый папиллярный некроз; задержка жидкости/натрия, гиперкалиемия.
Со стороны репродуктивной системы: менометроррагия.
Лабораторные показатели: отклонение от нормы уровня печеночных трансаминаз, повышение уровня билирубина в плазме крови, при лечении НПВП существенно повышаются показатели АлАТ и АсАТ.
Реакции в месте введения: чувство жжения и/или боль в месте введения, отек. Кетопрофен снижает агрегацию тромбоцитов, пролонгируя тем самым время кровотечения.
Особые указания
побочные эффекты (особенно со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы) можно предотвратить, применяя минимальную эффективную дозу при короткой продолжительности применения. С осторожностью следует назначать кетопрофен пациентам с заболеваниями ЖКТ в анамнезе. Кровотечение и перфорация могут развиваться внезапно без предварительных симптомов.
Риск желудочно-кишечного кровотечения, ульцерации или перфорации выше при повышении доз НПВП у пациентов с язвой в анамнезе, особенно при таких осложнениях, как геморрагия или перфорация, а также у лиц пожилого возраста. У этих пациентов необходимо начинать лечение с минимальной дозы. У них следует применять комбинированную терапию протекторными препаратами (например мизопростолом или ингибиторами протонной помпы). Пациенты, у которых ранее отмечали побочное эффекты на ЖКТ, особенно пациенты пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (в частности о желудочно-кишечном кровотечении), особенно в начале лечения. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые применяют сопутствующие препараты, способные повышать риск кровотечений или ульцерации, такие как пероральные кортикостероиды, антикоагулянты (варфарин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антитромботические препараты (ацетилсалициловая кислота). У пациентов с малой массой тела отмечают относительное повышение риска развития желудочно-кишечных кровотечений. При возникновении кровотечения или ульцерации у пациентов, получающих кетопрофен, терапию следует прекратить. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона) из-за возможности обострения.
Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с АГ и/или хронической сердечной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести в анамнезе, поскольку при терапии НПВП имеются сообщения о задержке жидкости и отеках. У пациентов с неконтролируемой АГ, хронической сердечной недостаточностью, установленной ИБС, заболеваниями периферических артерий и/или заболеваниями сосудов головного мозга следует применять кетопрофен только после тщательного мониторинга состояния. Тщательное обследование необходимо перед началом продолжительного лечения пациентов с факторами риска при наличии у них гиперлипидемии, сахарного диабета или курильщиков.
У больных БА, сопровождающейся хроническим ринитом, синуситом и/или назальным полипозом, чаще всего возникают аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты и/или НПВП. Применение таких лекарственных средств может привести к БА.
Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями гемостаза, гемофилией, болезнью Виллебранда, тяжелой тромбоцитопенией, почечной или печеночной недостаточностью, а также у лиц, применяющих антикоагулянты (производные кумарина и гепарина, главным образом низкомолекулярные гепарины).
У пациентов с заболеваниями печени, у лиц, получающих диуретики, при гиповолемии в результате обширного хирургического вмешательства, особенно у пациентов пожилого возраста необходимо проведение тщательного контроля диуреза и функции почек. Кетопрофен с осторожностью применяют у лиц с алкоголизмом.
В единичных случаях при применении НПВП отмечали возникновение кожных реакций, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Самый высокий риск развития таких реакций существует в начале терапии. Препарат необходимо отменить при первых проявлениях кожной сыпи, поражении слизистых оболочек или других признаках повышенной чувствительности.
При продолжительном лечении кетопрофеном, особенно у пациентов пожилого возраста, необходимо контролировать изменение формулы крови, а также функции печени и почек. При снижении клиренса креатинина <0,33 мл/с (20 мл/мин) следует откорректировать дозу кетопрофена. Кетопрофен может маскировать признаки и симптомы инфекционных заболеваний, такие как лихорадка.
Применение препарата необходимо прекратить перед крупными хирургическими вмешательствами.
Применение кетопрофена может нарушать фертильность женщины и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность, женщинам, которые не могут забеременеть или проходящим лечение по поводу бесплодия.
В начале лечения следует провести тщательный мониторинг функции почек у пациентов с сердечной недостаточностью, циррозом и нефрозом, ХПН, особенно у пациентов пожилого возраста, а также пациентов, получающих терапию диуретиками. У этих пациентов применение кетопрофена может вызвать снижение почечного кровотока вследствие подавления простагландинов и привести к декомпенсации функции почек.
У пациентов с нарушениями функциональных показателей печени или с заболеваниями печени в анамнезе необходимо периодически измерять уровень трансаминаз, особенно при продолжительном лечении.
При сильной боли кетопрофен можно применять в комбинации с морфином в/в.
Применение в период беременности и кормления грудью. Безопасность применения кетопрофена в период беременности не определена, поэтому применение препарата в I–II триместр беременности возможно только в случае крайней необходимости, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Применение кетопрофена в III триместр беременности противопоказано. Ингибирование синтеза простагландинов может негативно влиять на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске выкидыша и развития пороков сердца и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранней стадии беременности. Абсолютный риск развития врожденных пороков сердца повышается от <1 до 1,5%. Риск может возрастать при повышении дозы и увеличении продолжительности терапии. У животных применение ингибиторов синтеза простагландинов приводило к пре- и постимплантационной гибели плода и смерти эмбриона/плода. Кроме того, у животных, которым вводили ингибиторы синтеза простагландинов в органогенетический период беременности, отмечали повышение частоты развития различных врожденных нарушений, включая сердечно-сосудистые. В случае назначения кетопрофена женщине, планирующей беременность, или в I и II триместр беременности следует придерживаться минимально возможных дозы и продолжительности терапии. В отношении плода при применении ингибиторов синтеза простагландинов в III триместр беременности возможны следующие эффекты:
- сердечно-легочная токсичность (преждевременное закрытие артериального протока и легочная гипертензия);
- нарушение функции почек, которое может прогрессировать до почечной недостаточности с проявлением олигогидрамниона.
Беременная и плод в конце беременности могут быть подвержены следующим эффектам:
- возможно увеличение продолжительности кровотечения, снижение агрегационной способности тромбоцитов, даже при применении препарата в очень низких дозах;
- подавление сократительной функции матки, что может привести к увеличению продолжительности родов.
Период грудного вскармливания. Данные относительно экскреции кетопрофена в грудное молоко отсутствуют. Кетопрофен не рекомендуют назначать в период кормления грудью, поскольку безопасность кетопрофена в период лактации не доказана.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. До выяснения индивидуальной реакции на препарат (возможно головокружение, сонливость, судороги и нарушение зрения) рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.
Взаимодействия
не рекомендуется одновременное применение с кетопрофеном.
Следует избегать одновременного применения кетопрофена с другими НПВП и салицилатами, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, антикоагулянтами (гепарин и варфарин), ингибиторами агрегации тромбоцитов (тиклопидин, клопидогрел), препаратами лития, метотрексатом в дозе >15 мг/нед из-за повышения риска желудочно-кишечных кровотечений/ульцерации.
Поскольку кетопрофен связывается с белками, при одновременном применении с другими препаратами с этим свойством (например антикоагулянтами, сульфаниламидами, гидантоином) может потребоваться коррекция дозы для предотвращения повышения уровня этих препаратов вследствие конкуренции за связывание с белками плазмы крови.
Одновременное применение с кортикостероидами повышает риск возникновения язв в органах ЖКТ или желудочно-кишечного кровотечения.
НПВП могут усиливать эффекты антикоагулянтов, таких как варфарин и гепарин. Применение кетопрофена вместе с антитромботическими агентами и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина повышает риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений. При отсутствии возможности избежать одновременного применения антикоагулянтов (гепарин и варфарин) и антитромботических препратов (например тиклопидин, клопидогрел) пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача. Одновременное применение нескольких антитромботических средств повышает риск развития кровотечения.
При одновременном применении с препаратами лития снижается его выведение. Риск повышения уровня лития в плазме крови может иногда достигать токсического уровня из-за сниженного выведения лития почками. Необходимо установить тщательный мониторинг уровня лития в плазме крови и откорректировать дозу лития в период и после терапии НПВП. После применения кетопрофена вместе с метотрексатом (в дозе >15 мг/нед) возникала тяжелая, иногда летальная токсичность, обусловленная повышением и пролонгацией концентрации метотрексата в крови. Поэтому рекомендовано делать 12-часовой перерыв между приемом кетопрофена и метотрексата.
Одновременное применение с кетопрофеном требует мер безопасности. Кетопрофен может снижать эффективность антигипертензивных препаратов и диуретиков. Применение диуретиков может повышать риск нефротоксичности НПВП. У пациентов (особенно с обезвоживанием, связанным с приемом диуретиков) отмечают повышение риска развития ОПН на фоне снижения почечного кровотока, вызванного подавлением простагландинов. Перед началом лечения у таких пациентов необходимо восстановить водный баланс и проверить функцию почек.
При одновременном применении кетопрофена с метотрексатом (в дозе >15 мг/нед) следует еженедельно проводить мониторинг уровней форменных элементов крови.
Риск почечных нарушений повышается у пациентов, принимающих диуретики или ингибиторы АПФ одновременно с нестероидными антиревматическими средствами. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (пациенты с обезвоживанием организма или пациенты пожилого возраста) одновременное применение ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов ЦОГ может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, в том числе ОПН. При одновременном применении кетопрофена с пентоксифиллином повышается риск кровотечения. Необходимо проводить контроль состояния свертывающей системы крови.
Одновременное применение с кетопрофеном требует осторожности. Кетопрофен может снижать эффекты антигипертензивных средств (блокаторов β-адренорецепторов, ингибиторов АПФ) и диуретиков вследствие угнетения синтеза простагландинов. Применение кетопрофена вместе с тромболитиками и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина повышает риск желудочно-кишечных кровотечений. Одновременное применение пробенецида может привести к значительному снижению клиренса кетопрофена из плазмы крови. Соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарин (низкомолекулярный или нефракционированный), циклоспорин, такролимус и триметоприм могут вызвать гиперкалиемию. Кетопрофен усиливает эффекты пероральных противодиабетических и противосудорожных средств (фенитоин). Одновременное применение НПВП и сердечных гликозидов может вызвать обострение сердечной недостаточности, снижать скорость клубочковой фильтрации и повышать уровень гликозидов в плазме крови. Одновременное применение с циклоспорином и такролимусом повышает риск нефротоксичности, особенно у пациентов пожилого возраста. При одновременном применении с НПВП эффект мифепристона может снижаться. НПВП следует применять через 8–12 дней после применения мифепристона.
Передозировка
симптомы: головная боль, сонливость, тошнота, рвота, боль в области эпигастрия, кровавая рвота, диарея, стул черного цвета, нарушение сознания, угнетение дыхания, удушье, судороги, головокружение, артериальная гипотензия, снижение функции почек и почечная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения.
Лечение: следует немедленно применить симптоматическую терапию в условиях стационара: промывание желудка и применение активированного угля. Также к симптоматической терапии относят: антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы и простагландины, уменьшающие выраженность опасных эффектов кетопрофена, касающихся ЖКТ. Специфический антидот отсутствует.
Условия хранения
хранить при температуре не выше 25 °С.