Варфарин, таблетки, 3 мг, №100
Фарма Старт, Украина

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Варфарин Никомед блокирует синтез викасолзависимых факторов свертывания крови в печени, а именно: фактора II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается, и процесс свертывания замедляется. Противосвертывающее действие отмечают через 36–72 ч после начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5–7-е сутки после начала его применения. После отмены препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4–5 дней.

Фармакокинетика. Всасывание. Препарат быстро всасывается в ЖКТ. Зависит от индивидуальных особенностей пациента.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет 97–99%.

Метаболизм. В организме человека варфарин содержится в виде рацемического соединения, при этом левовращающая форма имеет большую активность, чем правовращающая. R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров трансформируется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP 2C9, а для R-энантиомера варфарина — CYP 1A2 и CYP 3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-энантиомер) имеет в 2–5 раз высшую антикоагулянтную активность, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), но T_? последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP 2C9, включая аллели CYP 2C9*2 и CYP 2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Выведение. Метаболиты Варфарин Никомеда выводятся с желчью, реабсорбируются в пищеварительном тракте и выводятся с мочой. T_? составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T_? составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера — от 21 до 43 ч.

Показания

лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений (инсульт или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или протезированными клапанами сердца. Профилактика быстропреходящих ишемических атак и инсульта.

Применение

Целевой уровень международного нормализационного индекса (МНИ) для пероральной антикоагулянтной терапии

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца: МНИ 2,5–3,5.

Другие показания: МНИ 2–3.

Взрослые: пациентам с нормальной массой тела и спонтанным МНИ <1,2 назначают 10 мг варфарина в течение 3 последовательных дней. Затем дозу рассчитывают в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении МНИ на 4-й день.

In open care и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина C или S рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение 3 последовательных дней. Затем дозу рассчитывают в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении МНИ на 4-й день.

Для пациентов пожилого возраста, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным МНИ >1,2 или тех, которые имеют сопутствующие заболевания или получают какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение 2 следующих дней. Затем дозу рассчитывают в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении МНИ на 3-й день.

Измерение МНИ проводится ежедневно, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5–6-й день лечения. Затем измерения МНИ проводить еженедельно, достигая 4-недельного интервала. В случае больших отклонений в уровне МНИ или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть <4 нед. Назначение новых или отмена ранее применявшихся лекарственных препаратов требует проведения дополнительных измерений МНИ. При длительной терапии корригирование проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с вышеприведенной таблицей. Если доза требует корригирования, то следующее измерение МНИ следует проводить через 1 или 2 нед после корригирования. После этого измерения продолжаются до достижения 4-недельных интервалов.

Дети: терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров. Дозы подбирают в соответствии с нижеприведенной таблицей.

Плановые операции: пре-, пери- и постоперативная антикоагулянтная терапия проводится так, как указано ниже.

Определить МНИ за неделю до назначенной операции.

Прекратить прием варфарина за 1–5 дней до хирургического вмешательства. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики п/к вводить низкомолекулярный гепарин.

Длительность паузы в приеме варфарина зависит от МНИ. Прием варфарина прекратить:

• за 5 дней до операции, если МНИ >4;
• за 3 дня до операции, если МНИ составляет 3–4;
• за 2 дня до операции, если МНИ составляет 2–3.

Определить МНИ вечером перед операцией и ввести 0,5–1 мг витамина К₁ перорально или в/в, если МНИ >1,8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

Продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5–7 дней после операции с сопутствующим возобновленным приемом варфарина.

Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание, после крупных операций.

Противопоказания

повышенная чувствительность к компонентам препарата; клинически установленное кровотечение; для избежания риска развития тяжелых кровотечений в течение 72 ч после обширных оперативных вмешательств, в течение 48 ч в послеродовой период, склонность к кровотечениям (гемофилия, болезнь Виллебранда; тромбоцитопения и нарушение функции тромбоцитов); тенденция к падениям; тяжелая почечная недостаточность; тяжелая печеночная недостаточность, цирроз печени; нелеченная или неконтролируемая АГ; недавний геморрагический инсульт; состояние здоровья, которое обусловливает внутричерепное кровоизлияние, например аневризма мозговых артерий, аневризма аорты; операции на ЦНС или офтальмологические операции; желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения, дивертикулез или злокачественные опухоли, варикозное расширение вен пищевода; перикардит (в том числе экссудативный). Состояние, при котором терапия недостаточно безопасна (например психозы, деменция, алкоголизм).

Побочные эффекты

частыми проявлениями побочного действия варфарина являются кровоизлияния и кровотечения, которые могут возникать из любого органа (например кровотечение из носа, кровохарканье, гематурия, кровоточивость десен, появление синяков, вагинальные кровотечения, кровоизлияние в конъюнктиву глаза, желудочно-кишечные кровотечения, длительные и обильные кровотечения после оперативных вмешательств и после травм). Кровотечения могут иметь серьезный характер и привести к летальному исходу, госпитализации, переливанию крови пациентам, которые находились на длительном антикоагуляционном лечении.

На риск развития кровотечений при лечении варфарином влияют следующие факторы: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений, коморбидные расстройства, мерцательная аритмия, а также наличие у пациента полиморфизма гена CYP 2C9.

Уровень гемоглобина и МНИ необходимо тщательно контролировать.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицированы по следующим категориям: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — кровотечения; часто — повышенная чувствительность к варфарину после длительного лечения; нечасто — анемия; редко — эозинофилия.

Со стороны ЖКТ: редко — рвота, боль в животе, тошнота, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение уровня печеночных ферментов, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — экзема, васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны мочеполовой системы: редко — нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.

В постмаркетинговый период вследствие применения варфарина отмечены следующие побочные реакции: снижение гематокрита; лихорадка; кальцификация трахеи; холестатический гепатит, панкреатит; приапизм; аллергические реакции; пурпура. Черепно-мозговое кровотечение, субдуральная гематома; гемоторакс, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью, мелена. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — это нелеченная или неконтролируемая АГ. Вероятность кровотечения повышается, если МНИ значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при значениях МНИ, находящихся в пределах целевого уровня, это означает существование других сопутствующих условий, которые должны быть исследованы.

Синдром пурпурных пальцев — редкое осложнение при приеме варфарина. Это характерно для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагают, что варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, которые приводят к микроэмболии. Отмечают симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и нижней поверхности стопы, и такие поражения сопровождаются жгучей болью. Прием варфарина необходимо прекратить, и проявления поражения кожи обычно постепенно исчезают.

Эритематозный отек кожи, который приводит к экхимозу, инфаркту и некрозу кожи. Некроз обычно начинается с припухлости кожи нижних конечностей или ягодиц, которые потемнели, но может появляться и в других местах. Позже такие поражения становятся некротическими. 90% пациентов с такими поражениями — женщины. Поражения выявляют с 3-го по 10-й день приема, их этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина С или Б. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. По этой причине прием варфарина необходимо начинать в низких начальных дозах, одновременно с введением гепарина. Если возникает осложнение, то прием варфарина следует прекратить и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Особые указания

важным условием терапии варфарином является обязательное соблюдение назначенной дозы препарата. Пациенты с алкоголизмом, а также деменцией могут быть не способны придерживаться необходимого режима приема варфарина.

В начале лечения варфарином, после окончания или при изменении курса лечения при применении других лекарственных средств необходимо проводить интенсивный контроль состояния пациента, поскольку другие лекарственные средства могут изменить эффект от приема варфарина.

Различные факторы могут влиять на антикоагулянтные свойства варфарина. К ним относятся острые заболевания, гипер-/гипотиреоз, рвота, диарея, сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующим поражением печени, одновременное применение других лекарственных средств. Существенные изменения в диете (например переход на вегетарианскую пищу) могут повлиять на усвоение витамина К и таким образом на действие варфарина на организм. При таких изменениях необходимо проводить более тщательный контроль состояния пациента.

Риск кровотечений, особенно со стороны ЖКТ, увеличивается при одновременном применении варфарина с ацетилсалициловой кислотой и НПВП.

Необходима особая осторожность и тщательный мониторинг уровня МНИ при назначении пациентам, у которых существует риск возникновения серьезных кровотечений. Вероятными факторами риска возникновения кровотечений является высокий уровень антикоагуляции (>4); возраст >65 лет; нестабильный МНИ; недавно перенесенные желудочно-кишечное кровотечение, ишемический инсульт, бактериальный эндокардит; язва желудка; цереброваскулярные заболевания; серьезные болезни сердца; анемия; травма; почечная недостаточность; сопутствующий прием других лекарственных средств. У всех пациентов, принимающих варфарин, следует регулярно измерять МНИ, что является чрезвычайно важным. Пациенты с повышенным риском возникновения кровотечений нуждаются в более частом измерении МНИ, более тщательном подборе дозы для достижения желаемого МНИ и короткой продолжительности терапии. Если МНИ высокий, снижают дозу или прекращают терапию варфарином. Иногда необходима реверсная терапия антикоагулянтами. МНИ следует измерять в течение 2–3 дней, чтобы убедиться в его снижении. Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с осторожностью из-за повышенного риска возникновения кровотечений.

Антикоагулянтная терапия после только перенесенного ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. Оправданным является перерыв в лечении после ишемического инсульта и у пациентов, у которых применяли длительную терапию варфарином с фибрилляцией предсердий, учитывая низкий риск ранней рецидивной эмболии. Лечение варфарином следует начать заново через 2–14 дней после ишемического инсульта в зависимости от объема пораженных тканей после перенесенного инфаркта и АД. У пациентов с эмболическими инсультами лечение варфарином следует прекратить на 14 дней.

Необходима обязательная консультация врача и наблюдение при планировании хирургических вмешательств. Хирургические операции возможны в случаях с МНИ <2,5, если нет риска возникновения серьезного кровотечения. Перед хирургическими вмешательствами, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарина необходимо прекратить за 3 дня до операции. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например при тромбоэмболии, угрожающей жизни, МНИ следует снизить до <2,5 и начать терапию гепарином. Если операция необходима и прием варфарина невозможно прекратить за 3 дня до операции, отмену антикоагулянтной терапии следует проводить с помощью низких доз витамина К. Восстановление терапии варфарином зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения. Прием варфарина не следует прекращать перед рутинными стоматологическими операциями, такими как удаление зуба.

У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов терапию необходимо начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина S также рекомендуется начинать терапию варфарином медленно.

В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особой осторожностью в связи с пониженным метаболизмом в печени и пониженным синтезом факторов свертывания крови. Вследствие этого может легко возникнуть чрезмерный эффект варфарина. Стоит также убедиться в способности пациента соблюдать строгие правила приема препарата.

Гипертиреоз, лихорадка и декомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать эффект варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью эффект варфарина усиливается. При почечной недостаточности или нефротическом синдроме повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить к усилению или к снижению эффекта варфарина. Во всех этих случаях следует осуществлять мониторинг клинического состояния пациента и уровня МНИ.

Такие факторы, как потеря массы тела, острое заболевание, прекращение курения, могут усиливать эффект варфарина и нуждаться в изменении дозы варфарина в сторону снижения. Привести к уменьшению эффекта варфарина и необходимости в повышении дозы могут: увеличение массы тела, диарея, рвота.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP 2C9, имеют более длительный T_? варфарина. Такие пациенты нуждаются в более низких дозах, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять у пациентов с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы/галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Варфарин проникает через плаценту. Терапия варфарином у беременных женщин может вызвать варфариновую эмбриопатию (назальная гипоплазия и хондродисплазия), если варфарин применять в период органогенеза (с 6-й по 12-ю неделю), и даже после этого он может быть причиной нарушений в развитии ЦНС. Варфарин может вызвать геморрагии плода, особенно в конце беременности и во время родов. Варфариновую эмбриопатию, как описывается, выявляют в 4–6% случаев, если варфарин применять в период беременности, и вероятность ее возникновения повышается при приеме суточной дозы более 5 мг. Таким образом, варфарин противопоказан в период беременности. Опасность приема варфарина для плода следует тщательно оценивать относительно риска для матери в случае неприменения варфарина. Антитромботическую терапию в период беременности следует проводить индивидуально под наблюдением соответствующих специалистов.

Варфарин не проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью можно продолжать во время терапии варфарином.

Дети. Терапию антикоагулянтами у детей проводят под наблюдением педиатров.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не выявлено.

Взаимодействия

варфарин имеет небольшой терапевтический индекс, другие лекарственные средства могут влиять на действие варфарина. Перед началом лечения, при изменении дозы или при окончании курса лечения необходимо обязательно проконсультироваться с врачом. Влияние других лекарственных средств обусловливается фармакодинамическими и/или фармакокинетическими свойствами.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы применяемых препаратов без консультации с врачом.

Значительное количество лекарственных средств вступает в действие с пероральными антикоагулянтами.

Важнейшие из них: антибиотики широкого спектра действия, салицилаты, НПВП, клофибрат, барбитураты, фенитоин, пероральные антидиабетические препараты.

Варфарин в сочетании с НПВП значительно повышает риск кровотечения. Это также касается других ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как дипиридамол и вальпроевая кислота. Подобных комбинаций следует избегать.

Это также может касаться соединений с выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например циметидина и хлорамфеникола, при применении которых в течение нескольких дней повышается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином. При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно приостановить. Применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к повышению концентрации факторов свертывания, уменьшает выраженность действия антикоагулянтов.

В случае лечения в сочетании с другими препаратами, которые указаны в списке ниже, необходимо проводить контроль лечения (МНИ) в начале и в конце лечения, через 2–3 нед от начала терапии. Это касается лекарственных препаратов, вызывающих индукцию ферментов печени (барбитураты, фенитоин, карбамазепин) и тем самым снижающих антикоагулянтное действие варфарина. В случае назначения препаратов, которые могут увеличивать кровотечение как за счет понижения нормального процесса коагуляции, так и ингибирования факторов свертывания, или за счет неполного ингибирования ферментов печени, например слабительных средств, стратегия антикоагулянтной терапии будет зависеть от возможности проведения лабораторного контроля. По возможности необходимо часто проводить лабораторный контроль терапии, что позволяет в начале дополнительного лечения корригировать дозу варфарина, например снизить или повысить ее на 5–10%. При ограниченных возможностях проведения лабораторного контроля терапии необходимо избегать назначения указанных препаратов. Следует подчеркнуть, что приведенный ниже перечень препаратов, взаимодействие с которыми необходимо учитывать, является далеко неполным.

Ослабление действия варфарина отмечают при сочетанном применении с барбитуратами, витамином К, глютетимидом, гризеофульвином, диклоксацилином, карбамазепином, коэнзимом Q10, миансерином, парацетамолом, ретиноидами, рифампицином, сукральфатом, феназоном, колестирамином.

Усиление действия варфарина отмечают при его сочетанном применении с аллопуринолом, амиодароном, анаболическими стероидами (алкилированными в положении C-17), ацетилсалициловой кислотой, НПВП, гепарином натрия, глибенкламидом, глюкагоном, даназолом, диазоксидом, дизопирамидом, дисульфирамом, изониазидом, кетоконазолом, кларитромицином, клофибратом, левамизолом, метронидазолом, миконазолом, налидиксовой кислотой, флутамидом, омепразолом, пароксетином, прогуанилом, гипогликемическими средствами — производными сульфаниламидов, симвастатином, сульфаниламидами, тамоксифеном, тироксином, хинином/хинидином, флувоксамином, флуконазолом, флуороурацилом, хинолом, хлоралгидратом, хлорамфениколом, цефалоспоринами, циметидином, эритромицином, этакриновой кислотой. Этанол может усиливать действие варфарина.

Препараты из некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарина (например гинкго билоба, чеснок, дягиль лекарственный, папайя, шалфей), так и снижать (например женьшень, зверобой).

Усиливать действие варфарина может также хинин, присутствующий в тонизирующих напитках.

Пища, которая содержит большое количество витамина К (например зеленые овощи), ослабляет действие варфарина.

При сочетанном применении варфарина с препаратами, содержащими ацетилсалициловую кислоту, показатель МНИ должен находиться в пределах 2,0—2,5.

При сочетанном применении с антикоагулянтами или гемостатическими средствами могут усиливаться фармакологические эффекты варфарина, что повышает риск возникновения кровотечений. Стрептокиназа и альтеплаза противопоказаны пациентам, принимающим варфарин. При применении варфарина следует избегать приема ингибиторов тромбина, нефракционированных гепаринов и их производных, гепарина с низкой молекулярной массой, фондапарина, ривароксабана, антагонистов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, простациклина, ингибиторов обратного захвата серотонина, эрлотиниба, метилфенидата, пероральных контрацептивов. Если это невозможно, эти лекарственные средства следует назначать с осторожностью под усиленным клиническим и лабораторным контролем. Острое употребление алкоголя в большом количестве может замедлить метаболизм варфарина и повысить МНИ.

Хроническое употребление алкоголя может ускорить метаболизм варфарина. Лактулоза может потенцировать эффект варфарина при длительном применении.

В случае необходимости временного обезболивания пациентам, получающим варфарин, рекомендуется назначать парацетамол или опиаты.

Передозировка

повышенный уровень МНИ является показателем передозировки варфарина, вследствие этого повышается риск возникновения кровотечений. Уменьшение вдвое фактора свертывания крови IV указывает на повышение МНИ. Повышенный уровень МНИ проявляется в течение 24 ч и достигает максимального значения в течение 36–72 ч после приема препарата.

Клинические проявления возникают через несколько дней или недель после приема препарата и характеризуются носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен, бледностью, гематомами, наличием крови в моче и кале. Другими симптомами могут быть боли в спине, кровоточивость губ, кровоточивость слизистых оболочек, боли в животе, рвота и петехии. В дальнейшем могут развиваться центральный паралич вследствие кровотечений, кровотечения и летальный исход.

Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия. В случае серьезных кровотечений назначают витамин К в/в, переливание концентрата факторов свертывания, свежезамороженной плазмы или крови. Поскольку T_? варфарина составляет 20–60 ч, необходимо наблюдать за пациентом в течение длительного времени.

При острой передозировке не рекомендуется опорожнение желудка из-за опасности кровотечения. Для предотвращения всасывания целесообразно назначить активированный уголь.

При отсутствии клинически значимого кровотечения терапия передозировки следующая:

• уровень МНИ <5, рекомендации: пропустить следующую дозу варфарина и возобновить терапию в более низкой дозе при достижении целевого уровня МНИ;
• уровень МНИ 5–9, рекомендации: пропустить 1–2 дозы варфарина и возобновить терапию в более низкой дозе при достижении целевого уровня МНИ или пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К₁ 2,5 мг перорально;
• уровень МНИ >9, рекомендации: прекратить прием варфарина, назначить витамин К₁ 3–5 мг перорально.

Показана быстрая отмена (перед операцией):

• уровень МНИ 5–9 и операция плановая. Рекомендации: прекратить прием варфарина и назначить витамин К₁ 2–4 мг перорально. Примерно за 24 ч перед операцией можно принять дополнительную дозу 1–2 мг перорально.

Показана очень быстрая отмена при сильном кровотечении или сильной передозировке (например МНИ >20). Рекомендации: назначить витамин К в дозе 10 мг в виде медленной инфузии. Также в зависимости от срочности ситуации показаны свежезамороженная плазма или концентрат протромбинового комплекса. В случае необходимости можно повторять введение витамина К₁ каждые 12 ч.

Условия хранения

при температуре до 25 °С.