Регулон, таблетки покрытые пленочной оболочкой, №21
Gedeon Richter, Венгрия

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Регулон — комбинированный гормональный контрацептивный (КГК) препарат для перорального применения, действие которого связано с ингибированием эффекта гонадотропинов и угнетением овуляции, а также предотвращением проникновения сперматозоидов через цервикальный канал и имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Этинилэстрадиол — синтетический эстроген.

Дезогестрел — синтетический прогестаген, который после приема внутрь ингибирует овуляцию, оказывает выраженное прогестагеновое и антиэстрогеновое действие, не проявляет эстрогенной активности, обладает слабой андрогенной и анаболической активностью.

Фармакокинетика

Дезогестрел

Всасывание. Дезогестрел быстро и практически полностью всасывается с дальнейшей трансформацией в 3-кето-дезогестрел (этоногестрел) — биологически активный метаболит дезогестрела. C_max в плазме крови — 2 нг/мл достигается через 1,5 ч после приема (t_max). Биодоступность — 62–81%.

Распределение. В организме 3-кето-дезогестрел связывается с белками плазмы крови, в основном с альбуминами и глобулинами, связывающими половые гормоны (ГСПГ). Только 2–4% общего количества дезогестрела в плазме крови выявляют в виде свободных стероидов, а 40–70% — специфически связаны с ГСПГ. Вызванное этинилэстрадиолом повышение концентрации ГСПГ влияет на распределение белков плазмы крови, что приводит к увеличению ГСПГ-связанной фракции и уменьшению фракции, связанной с альбумином. Объем распределения — 1,5 л/кг массы тела.

Биотрансформация. Этоногестрел полностью распадается известными путями метаболизма стероидов. Скорость выведения метаболитов из плазмы крови составляет приблизительно 2 мл/мин/кг. Взаимодействия этоногестрела с этинилэстрадиолом не отмечено.

Кроме 3-кето-дезогестрела (образование которого происходит в печени и стенке кишечника), есть и другие метаболиты: 3?-ОН-дезогестрел, 3?-ОН-дезогестрел, 3?-ОН-5?-Н-дезогестрел (метаболиты I фазы). У них отсутствует фармакологическая активность, путем конъюгации они частично (II фаза метаболизма) превращаются в полярные метаболиты, сульфаты и глюкурониды.

Выведение. T_? 3-кето-дезогестрела в среднем — 30 ч. Метаболиты выводятся с мочой и калом в соотношении 6:4. Равновесное состояние. На фармакокинетику этоногестрела влияет содержание ГСПГ в плазме крови, которое увеличивается в 3 раза при приеме этинилэстрадиола. При ежедневном приеме равновесное состояние достигается во второй половине цикла, когда плазменная концентрация этоногестрела повышается в 2–3 раза.

Этинилэстрадиол

Всасывание. Этинилэстрадиол быстро и практически полностью всасывается. C_max в плазме крови — 80 пг/мл, достигается через 1–2 ч после приема внутрь (t_max). Биодоступность ввиду пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения составляет около 60%.

Распределение. Этинилэстрадиол полностью связывается с белками плазмы крови, в основном альбуминами, и активирует ГСПГ в плазме крови. Объем распределения — 5 л/кг.

Биотрансформация. Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации в слизистой оболочке тонкого кишечника и печени. Этинилэстрадиол в основном метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, но при этом образуются и другие гидроксилированные, а также метилированные метаболиты, которые выявляют в виде свободных метаболитов, а также в виде конъюгированных сульфатов и глюкуронидов. Скорость метаболического клиренса составляет около 5 мл/мин/кг.

Выведение. T_? этинилэстрадиола в среднем — 24 ч. Около 40% этинилэстрадиола выводится с мочой и приблизительно 60% — с калом.

Равновесное состояние. Равновесная концентрация устанавливается на 3–4-й день, при этом уровень этинилэстрадиола в плазме крови на 30–40% выше, чем после однократного приема.

Показания

пероральная контрацепция.

Перед назначением препарата Регулон следует оценить имеющиеся у женщины индивидуальные факторы риска, особенно те, которые касаются риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск ВТЭ-осложнений при приеме препарата Регулон с риском при приеме других КГК (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Применение

дозы

Прием таблеток начинать с первого дня менструального цикла и принимать по 1 таблетке в сутки в течение 21 дня без перерыва, по возможности — в одно и то же время суток. Затем следует сделать 7-дневный перерыв, во время которого происходит кровотечение отмены. На следующий день после 7-дневного перерыва (через 4 нед после приема первой таблетки, в тот же день недели) возобновляют прием препарата из следующей блистерной упаковки, также содержащей 21 таблетку, даже если кровотечение не прекратилось. Такой схемы приема следует придерживаться, пока существует необходимость в контрацепции. При соблюдении указаний врача контрацептивный эффект сохраняется и на время 7-дневного перерыва в приеме таблеток.

Таблетки принимать внутрь в порядке, указанном на блистерной упаковке.

Первый прием препарата Регулон

Если раньше гормональные контрацептивы не применяли (в последний месяц)

Прием первой таблетки Регулон следует начинать с первого дня менструального цикла, в этом случае не требуется использовать дополнительные методы контрацепции.

Прием таблеток можно начинать и со 2–5-го дня менструации, но в этом случае в первом цикле применения препарата следует использовать дополнительные (барьерные) методы контрацепции в первые 7 дней приема таблеток.

Если прошло более 5 дней после начала менструации, требуется отложить начало приема препарата Регулон до следующей менструации.

При переходе с КГК (комбинированного перорального контрацептива — КПК), вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Желательно, чтобы женщина начала применение таблеток Регулон на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего КПК; в таких случаях прием таблеток Регулон не следует начинать позднее следующего дня после привычного перерыва в приеме таблеток или приема неактивных таблеток предыдущего КПК. При переходе с вагинального кольца или трансдермального пластыря прием таблеток Регулон желательно начинать в день удаления предыдущего средства; в таких случаях прием таблеток Регулон следует начинать не позднее запланированной процедуры замены.

При надлежащем применении предыдущего метода контрацепции, а также при подтверждении отсутствия беременности изменение метода контрацепции может проводиться в любой день цикла. Не следует превышать продолжительность рекомендуемого перерыва в приеме ранее используемого для контрацепции препарата.

При переходе с других препаратов, содержащих только прогестаген (мини-пили, инъекции, импланты), или внутриматочной системы с прогестагеном

Женщина, принимающая мини-пили (препараты, содержащие только прогестерон), может начать прием препарата Регулон в любой день; в случае импланта или внутриматочной системы — в день их удаления; в случае применения инъекций — вместо следующей инъекции, однако во всех этих случаях в первые 7 дней приема таблеток рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции.

После аборта в I триместр беременности. Применение препарата Регулон следует начать немедленно в тот же день после операции или выкидыша. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

После родов или аборта во II триместр беременности

Прием пероральных контрацептивов женщинам, которые не кормят грудью, следует начинать на 21–28-й день после родов или аборта во II триместр беременности. Применение дополнительных методов контрацепции при этом не требуется.

В случае, если применение препарата Регулон было начато позже, в первые 7 дней приема следует использовать дополнительные методы контрацепции.

В случае, если после родов уже был сексуальный контакт, прием таблеток следует отложить до первой менструации.

Примечание: женщинам, кормящим грудью, не следует принимать КПК, поскольку это может привести к уменьшению количества грудного молока (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Прием пропущенных таблеток

Если после пропуска приема таблетки прошло более 12 ч, противозачаточное действие препарата не ослабевает. Необходимо как можно быстрее принять пропущенную таблетку, а далее продолжить прием препарата в обычное время.

Если после пропуска таблетки прошло более 12 ч, противозачаточное действие препарата может ослабнуть. В случае пропуска необходимо учитывать два основных правила:

1. Не прекращать прием таблеток более чем на 7 дней.

2. Для достижения достаточного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы необходимо 7 дней непрерывного применения препарата.

В соответствии с этим при приеме таблеток необходимо руководствоваться следующими рекомендациями.

Неделя 1-я

Необходимо как можно быстрее принять пропущенную таблетку, даже если это будет означать прием двух таблеток одновременно. Затем требуется продолжить регулярный прием в обычное время суток. При этом в течение следующих 7 дней необходимо использовать дополнительный барьерный метод контрацепции (например презерватив). Если в предыдущие 7 дней состоялся половой контакт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше пропущено таблеток и чем ближе к перерыву были пропуски, тем выше риск наступления беременности.

Неделя 2-я

Необходимо как можно быстрее принять пропущенную таблетку, даже если это будет означать прием двух таблеток одновременно. Затем следует продолжить регулярный прием в обычное время суток. При условии правильного применения в течение 7 дней до пропуска таблетки необходимости в дополнительных мерах контрацепции нет, но в противном случае или при пропуске более 1 таблетки, следует применять дополнительный метод контрацепции в течение 7 сут.

Неделя 3-я

Риск ослабления противозачаточного действия неизбежен ввиду близости перерыва в приеме таблеток. Однако это можно предотвратить корригированием режима приема таблеток. При условии правильного приема всех таблеток в течение 7 дней до пропуска таблетки необходимости в дополнительных мерах контрацепции нет, если используется один из двух следующих вариантов. В противном случае женщине рекомендуется руководствоваться первым вариантом и одновременно применять дополнительный метод контрацепции в течение 7 сут.

1. Как можно скорее принять пропущенную таблетку, даже если это будет означать прием двух таблеток одновременно. Затем следует продолжить регулярный прием в обычное время суток. Необходимо начать применение таблеток из новой блистерной упаковки сразу после приема последней таблетки из текущей блистерной упаковки, то есть не делать перерыва после приема таблеток из предыдущей блистерной упаковки. Наступление менструального кровотечения до окончания приема второй упаковки таблеток маловероятно, но во время приема таблеток могут появляться мажущие выделения или прорывные кровотечения.

2. Можно также посоветовать прекратить прием таблеток из текущей блистерной упаковки. В этом случае следует выдержать 7-дневный перерыв, включая те дни, когда женщина забыла принять таблетки, и затем начать прием таблеток из новой блистерной упаковки.

Если женщина забыла принять таблетки, и потом кровотечение во время первого перерыва в приеме таблеток не наступило, следует учитывать возможность наступления беременности.

Рекомендации при нарушениях со стороны ЖКТ

В случае тяжелых желудочно-кишечных нарушений всасывание препарата может быть неполным, при этом следует применять дополнительные методы контрацепции.

В случае рвоты, возникшей в течение 3–4 ч после приема таблеток, следует руководствоваться рекомендациями относительно пропуска приема таблеток, указанных в пункте «Пропущенные таблетки» (см. выше). Если женщина не желает менять привычный прием препарата, ей следует принять дополнительную таблетку(-и) из другой блистерной упаковки.

Как сместить или отсрочить менструальный цикл

Отсрочка менструального цикла не является показанием для применения данного препарата. Однако, если в исключительных случаях нужно отсрочить менструальный цикл, женщина должна продолжить прием таблеток из новой блистерной упаковки препарата Регулон без предусмотренного перерыва в приеме. Отсрочка может длиться столько, сколько желает женщина, пока не закончатся таблетки из второй блистерной упаковки. На фоне отсрочки менструации у женщины могут возникать мажущие выделения или прорывные кровотечения. В дальнейшем, после планового 7-дневного перерыва, регулярный прием препарата Регулон может быть продлен.

Чтобы сместить время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить продолжительность перерыва на желаемое количество дней. Чем короче будет перерыв, тем выше риск того, что кровотечение отмены не разовьется, а на фоне приема следующей упаковки будут возникать мажущие выделения и прорывные кровотечения (в период отложенной менструации).

Противопоказания

КГК не следует применять при нижеуказанных состояниях. При возникновении такого состояния впервые во время приема КГК его применение следует немедленно прекратить.

• Установленная беременность или возможная беременность.
• Наличие или риск возникновения ВТЭ.
• ВТЭ в настоящее время, в частности вследствие терапии антикоагулянтами или в анамнезе (например тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).
• Известная наследственная или приобретенная склонность к ВТЭ, такая как резистентность к активированному протеину С (в том числе мутация фактора V Лейдена), недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S.
• Большое оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• Высокий риск ВТЭ вследствие наличия множественных факторов риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ).
• Наличие АТЭ в настоящее время или в анамнезе (например инфаркт миокарда) или продромальное состояние (например стенокардия).
• Цереброваскулярные заболевания — инсульт в настоящее время или в анамнезе, или продромальное состояние (например транзиторная ишемическая атака (ТИА)).
• Установлена наследственная или приобретенная склонность к АТЭ, такая как гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт).
• Наличие в анамнезе мигрени с очаговыми неврологическими симптомами.
• Высокий риск развития АТЭ вследствие наличия множественных факторов риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) или наличие одного из следующих серьезных факторов риска:
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• тяжелая АГ;
• тяжелая дислипопротеинемия.
• Наличие панкреатита в настоящее время или в анамнезе, связанного с тяжелой гипертриглицеридемией.
• Наличие тяжелого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не нормализуются.
• Наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных).
• Предполагаемые злокачественные опухоли (например половых органов или молочных желез), которые являются зависимыми от половых гормонов.
• Гиперплазия эндометрия.
• Вагинальное кровотечение неустановленной этиологии.
• Наличие системной красной волчанки в анамнезе.
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Регулон противопоказан для одновременного применения с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Побочные эффекты

описание отдельных побочных реакций

Повышение риска развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, преходящие ишемические атаки, венозный тромбоз и ТЭЛА, отмечено у женщин, принимающих КПК. Более подробная информация изложена в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Кроме того, при применении КПК отмечали другие нежелательные явления, такие как АГ, гормонозависимые опухоли (например опухоли печени, молочной железы), хлоазма, о чем подробно описано в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Как и при применении любых КПК, возможно изменение характера менструального кровотечения, особенно в первый месяц применения. Могут возникать изменения частоты кровотечений (полное исчезновение, снижение или повышение частоты), интенсивности (снижение или увеличение) или длительности.

Возможные побочные реакции, описанные у женщин, применявших КПК, содержащих 0,15 мг дезогестрела и 0,03 мг этинилэстрадиола (как в препарате Регулон), а также общие для КПК побочные реакции приведены в табл. 1³. Все побочные реакции классифицированы по системам органов и по частоте возникновения: очень часто (?1/10), часто (?1/100–<1/10), нечастые (?1/1000–<1/100) и редкие (?1/10 000–<1/1000).

Таблица 1.Возможные побочные реакции

³Для описания конкретных побочных реакций приведены наиболее подходящий срок MedDRA. Синонимы или связанные с побочной реакцией состояния не указаны, однако их следует учитывать.

Взаимодействия. Прорывные кровотечения и/или неэффективность контрацептивного средства могут быть результатами взаимодействия пероральных контрацептивов с другими лекарственными средствами, которые индуцируют микросомальные ферменты (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщать о подозреваемых медикаментозных побочных реакциях необходимо даже после того, как получено регистрационное удостоверение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск для данного лекарственного средства. Работников сферы здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях, используя национальную систему информирования.

Особые указания

предупреждение

При наличии любого из нижеуказанных состояний или факторов риска с женщиной следует обсудить обоснованность необходимости применения препарата Регулон.

В случае обострения течения или при проявлениях любых состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и обсудить с ним возможность отмены препарата Регулон.

1. Со стороны системы кровообращения

Риск возникновения ВТЭ

Применение КГК повышает риск развития ВТЭ у пациентов, принимающих их, по сравнению с теми, кто не принимает эти препараты.

Применение препаратов, содержащих левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связано с более низким риском возникновения ВТЭ. Другие препараты, такие как Регулон, могут вдвое повысить риск развития ВТЭ. Решение о применении препарата, не относящегося к средствам с наименьшим риском возникновения ВТЭ, следует принимать только после беседы с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск возникновения ВТЭ, связанный с применением препарата Регулон, степень влияния имеющихся у нее факторов риска на уровень вышеуказанного риска и тот факт, что риск возникновения ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения препарата. Кроме того, существуют данные, что риск повышается при возобновлении приема КГК после перерыва продолжительностью ?4 нед.

За год ВТЭ развивается примерно у 2 из 10 000 небеременных и тех женщин, которые не применяют КГК. Однако индивидуальный риск женщины может быть намного выше с учетом имеющихся у нее факторов риска (см. ниже).

По оценке¹, с 10 000 женщин, применяющих КГК, содержащих дезогестрел, в 9–12 из них в течение 1 года развивается ВТЭ (по сравнению примерно с 6² случаями среди женщин, применяющих КГК, содержащих левоноргестрел).

В обоих случаях ВТЭ за 1 год оказывается меньше, чем количество, ожидаемое в период беременности или в послеродовой период. ВТЭ может привести к летальному исходу в 1–2% случаев.

¹Эти значения частоты получили путем анализа совокупности данных эпидемиологических исследований, используя относительные риски для различных препаратов по сравнению с таковыми для КГК, содержащих левоноргестрел.

²Медиана диапазона 5–7 на 10 000 женщино-лет основывается на относительном риске для КГК, содержащие левоноргестрел, по сравнению с теми, которые их не применяют, и составляет примерно 2,3–3,6.

В редких случаях сообщалось о развитии у женщин, принимающих КГК, тромбоза других сосудов (например печеночных, мезентериальных, почечных или ретинальных вен и артерий).

Факторы риска развития ВТЭ

На фоне применения КГК риск развития ВТЭ-осложнений может значительно повышаться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии множественных факторов риска (табл. 2).

Препарат Регулон противопоказан женщинам с наличием множественных факторов риска, на основании которых ее можно отнести к группе высокого риска развития венозного тромбоза (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если у женщины более чем один фактор риска, рост риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, в таком случае следует учитывать общий риск развития ВТЭ. КГК не назначают, если соотношение польза/риск оценивается как негативное (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Таблица 2.Факторы риска развития ВТЭ

Нет единого мнения относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие или прогрессирование венозного тромбоза.

Следует также учитывать, что риск тромбоэмболических осложнений повышается в период беременности и в первые 6 нед после родов (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Симптомы ВТЭ

Женщины должны быть информированы о том, что в случае возникновения симптомов ВТЭ им следует обратиться за неотложной медицинской помощью и сообщить медицинскому работнику о применении КГК.

Симптомами тромбоза глубоких вен могут быть:

• односторонний отек ноги и/или стопы или участков вдоль вены на ноге;
• боль или повышенная чувствительность в ноге, может ощущаться только при стоянии или
• ходьбе;
• ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами эмболии легочной артерии (ЭЛА) могут быть:

• внезапная одышка по неизвестной причине или учащенное дыхание;
• внезапный кашель без очевидной причины, возможно, с кровью;
• острая боль в грудной клетке;
• предобморочное состояние или головокружение;
• частое или неритмичное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть ошибочно приняты за более распространенные или менее тяжелые заболевания (например инфекции дыхательных путей).

Другие признаки эмболии сосудов могут включать внезапную боль, отек и незначительное посинение конечности.

В случае эмболии сосудов глаза симптомы могут варьировать от нечеткости зрения (без болевых ощущений), которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда полная потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития АТЭ

Результаты эпидемиологических исследований позволили ассоциировать применения КГК с повышенным риском развития АТЭ-осложнений (инфаркт миокарда) или нарушением мозгового кровообращения (например преходящее нарушение мозгового кровообращения, инсульт). Случаи АТЭ могут приводить к летальному исходу.

Факторы риска развития АТЭ

Риск развития АТЭ или нарушений мозгового кровообращения при применении КГК растет у женщин с факторами риска (табл. 3). Препарат Регулон противопоказан женщинам с одним серьезным фактором риска или множественными факторами риска развития АТЭ, на основе которых ее можно отнести к группе высокого риска развития АТЭ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому необходимо учитывать общий риск развития АТЭ. КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск оценивается как негативное (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Таблица 3.Факторы риска развития АТЭ

Симптомы ATЭ

Женщин необходимо информировать о том, что в случае возникновения нижеприведенных симптомов им следует срочно обратиться за неотложной медицинской помощью и сообщить медицинскому работнику о применении КГК.

Симптомами нарушения мозгового кровообращения могут быть:

• внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее;
• внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации;
• внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания;
• внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза;
• внезапная сильная или продолжительная головная боль без определенной причины;
• потеря сознания или обморок с судорогами или без.

Временность симптомов может свидетельствовать о ТИА.

Симптомами инфаркта миокарда могут быть:

• боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сжатия или распирания в груди, руке или
• за грудиной;
• дискомфорт с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, горло, руки, желудок;
• ощущение переполнения желудка, нарушения пищеварения или удушье;
• усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение;
• сильная слабость, беспокойство или одышка;
• быстрое или неритмичное сердцебиение.

Опухоли

Известно, что длительное применение пероральных контрацептивов является фактором риска развития рака шейки матки у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека. Однако это утверждение все еще остается спорным, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают влияние сопутствующих факторов риска (например различия в количестве половых партнеров или использование методов барьерной контрацепции).

Результаты метаанализа 54 международных исследований свидетельствуют о незначительном повышении относительного риска (ОР=1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КГК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения КГК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет отмечают редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих в настоящее время или недавно применявших КГК, незначительное по уровню общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинно-следственной связи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КПК, так и биологическим действием КПК или сочетанием обоих факторов. Замечена тенденция, что злокачественные опухоли молочной железы, выявленные у женщин, когда-либо применявших КПК, обычно клинически менее выражены, чем у женщин, никогда не применявших КПК.

В редких случаях у женщин, применяющих КПК, отмечали доброкачественные, а еще реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли обусловливали внутрибрюшное кровотечение с угрозой для жизни. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральной области, при увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих КПК.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом гипертриглицеридемии при применении КГК следует учитывать возможное повышение риска развития панкреатита.

Хотя у многих женщин, принимающих КПК, было замечено незначительное повышение АД, клинически значимое повышение отмечается редко. Взаимосвязи между применением КПК и клинически значимой АГ не выявлено. Однако в случае клинически значимой АГ, продолжающейся на фоне применения КПК, целесообразно отменить применение КПК и начать лечение АГ. При необходимости прием КПК может быть восстановлен, если с помощью гипотензивной терапии удалось достичь нормальных значений АД.

Сообщалось о возникновении или обострении нижеуказанных заболеваний в период беременности и при применении КПК, но их взаимосвязь с применением КПК окончательно доказана: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом; (наследственный) ангионевротический отек.

Острые или хронические нарушения функции печени могут требовать отмены КПК, пока показатели функции печени не нормализуются. Рецидив холестатической желтухи, впервые возникший в период беременности или при предыдущем применении половых стероидных гормонов, требует прекращения приема КПК.

Несмотря на то что КПК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных относительно необходимости изменять терапевтический режим у женщин, больных диабетом, принимающих КГК. Однако женщины, больные диабетом, принимающие КГК, должны находиться под пристальным контролем.

С применением КГК связана повышенная вероятность развития неспецифического язвенного колита и болезни Крона.

Иногда может развиваться хлоазма (особенно у женщин с хлоазмой в период беременности в анамнезе). Женщинам со склонностью к хлоазме следует избегать воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового излучения при применении КГК.

При выборе метода(-ов) контрацепции следует учитывать всю вышеприведенную информацию.

Медицинское обследование/консультация

До начала применения или повторного назначения препарата Регулон следует провести тщательный сбор анамнеза (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Необходимо измерить АД, провести физикальное обследование, руководствуясь информацией о противопоказаниях (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) и особыми указаниями и мерами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Важно обратить внимание женщин на риск возникновения венозного и артериального тромбоза, включая риск применения препарата Регулон по сравнению с другими КГК, на симптомы ВТЭ и АТЭ, а также установленные факторы риска и необходимые действия в случае подозрения на развитие тромбоза. Необходимо, чтобы женщина внимательно прочитала инструкцию по применению и придерживалась указанных в ней рекомендаций. Частота и характер осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Следует предупредить женщину, что гормональные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности контрацепции

Эффективность КГК может снижаться в случае пропуска приема таблеток, расстройств желудочно-кишечного тракта (см. Способ применения и дозы) или при одновременном применении других лекарственных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

В связи с риском снижения концентрации препарата Регулон в плазме крови, а также уменьшение выраженности клинических эффектов, следует избегать его одновременного применения с растительными препаратами, содержащими в своем составе зверобой (Hypericum perforatum) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Контроль менструального цикла

На фоне применения любых КГК возможны нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывное кровотечение), особенно в первые месяцы применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений является значимой только после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.

В случае, если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует обратить внимание на негормональные причины этих состояний и исключить злокачественные новообразования или беременности. Может быть проведен диагностический кюретаж.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение во время перерыва в приеме пероральных контрацептивов. Если женщина применяла КГК согласно указаниям, описанным в разделе ПРИМЕНЕНИЕ, то маловероятно, что у нее наступит беременность. Однако, если применение КГК осуществлялось нерегулярно к отсутствию первого кровотечения отмены или если кровотечение отсутствует в течение двух циклов, перед продолжением применения КГК необходимо исключить беременность.

Повышение АлАТ (аланинаминотрансферазы)

Известно, что в процессе клинических исследований у пациентов, получавших для лечения инфекций вирусного гепатита С лекарственные средства, содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него, выявлено повышение уровня АлАТ в более чем 5 раз выше верхней границы нормы, которое возникает чаще у женщин, получавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Применение препарата Регулон следует прекратить до начала комбинированного лечения против вируса гепатита С, которое включает омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Возобновлять применение препарата Регулон следует примерно через 2 нед после завершения комбинированного лечения.

Регулон содержит лактозу, поэтому его не следует принимать женщинам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности и кормления грудью.

Беременность. Препарат Регулон противопоказан в период беременности. Перед началом приема препарата Регулон необходимо исключить беременность. При наступлении беременности в период приема Регулона его следует немедленно отменить.

Согласно результатам эпидемиологических исследований, частота развития врожденных аномалий у новорожденных, матери которых принимали пероральные контрацептивы до беременности, не превышает нормального уровня, кроме того, в случае применения пероральных контрацептивов на ранних сроках беременности тератогенного эффекта от их приема не наблюдалось.

При повторном назначении препарата Регулон следует учитывать повышение риска развития ВТЭ в послеродовой период (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Период кормления грудью. Прием пероральных контрацептивов может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, более того, эта группа препаратов проникает в грудное молоко (но нет доказательств отрицательного влияния на здоровье ребенка), в связи с этим применение препарата Регулон в период кормления грудью не рекомендуется.

Малые количества стероидных гормонов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко, однако доказательств отрицательного влияния на здоровье ребенка нет.

Дети. Препарат Регулон не предназначен для применения у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Влияния КПК на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не выявлено.

Взаимодействия

взаимодействия с лекарственными средствами могут привести к прорывным кровотечениям и/или снижению противозачаточного действия. Это установлено для лекарственных средств, которые индуцируют микросомальные ферменты, что приводит к повышенному клиренсу половых гормонов (например гидантоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, рифабутин и окскарбазепин, возможно, топирамат, фельбамат, ритонавир, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой). Максимальный уровень индукции обычно достигается не ранее 2–3 нед после начала лечения, но может продолжаться до 4 нед после отмены препарата. При применении препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты, следует использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к КПК в течение всего курса лечения и в течение 28 дней после прекращения их применения.

Также установлено, что антибиотики, такие как ампициллин и тетрациклин, снижают противозачаточное действие, однако механизм взаимодействия не определен. Женщинам, применяющим любой из этих препаратов, необходимо дополнительно использовать барьерный или другой метод контрацепции.

Женщинам, применяющим антибиотики (кроме рифампицина и гризеофульвина), необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение всего курса лечения и в течение 7 дней после отмены антибиотика.

Если длительность приема сопутствующего препарата превышает количество противозачаточных таблеток в упаковке, необходимо начать следующую упаковку без перерыва между ними.

Специалисты рекомендуют повышать дозу стероидного контрацептива женщинам, получающим длительное лечение препаратами, которые индуцируют печеночные ферменты. Если высокая доза противозачаточного средства не рекомендуется или такая высокая доза недостаточна или опасна, например приводит к появлению нерегулярных кровотечений, рекомендуется использовать другой метод контрацепции.

Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут приводить к исчезновению противозачаточного действия с сохранением такого эффекта в течение минимум 2 нед после отмены лечения зверобоем продырявленным.

Пероральные противозачаточные средства могут снижать толерантность к глюкозе, повышать потребность в инсулине или пероральных противодиабетических средствах.

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, в плазме крови и тканях их концентрация может повышаться (например циклоспорина) или снижаться (например ламотригина).

Передозировка

после приема пероральных контрацептивов в высокой дозе серьезных побочных реакций не отмечено. Симптомы, которые могут возникать в этом случае: тошнота, рвота, у молодых девушек — незначительное влагалищное кровотечение. Однако если передозировка выявлена в течение 2–3 ч или принято большое количество таблеток, следует провести промывание желудка. Антидота нет, лечение симптоматическое.

Условия хранения

при температуре не выше 30 °С.