Олтар® 2 мг, таблетки, 2 мг, №30
Menarini Manufacturing Logistics and Services, Италия

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Глимепирид — эффективное гипогликемизирующее средство, относящееся к группе сульфонилмочевины и применяемое при лечении больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. Действие глимепирида реализуется в основном путем стимуляции высвобождения инсулина из ?-клеток поджелудочной железы. Как и у других производных сульфонилмочевины, этот эффект основан на повышении чувствительности ?-клеток к физиологической стимуляции глюкозой. Глимеприд регулирует секрецию инсулина путем блокирования АТФ-зависимых калиевых каналов в мембране ?-клеток. Закрытие калиевых каналов индуцирует деполяризацию ?-клеток и путем открытия кальциевых каналов приводит к увеличению притока кальция в клетку. Это приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза.

Глимепирид также оказывает экстрапанкреатическое действие, которое также характерно для других производных сульфонилмочевины и заключается в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшению поглощения печенью инсулина.

Максимум действия препарата наблюдается через 2–3 ч, а хороший метаболический эффект достигается в течение 24 ч при применении препарата 1 раз в сутки.

Глимепирид имеет высокую скорость замещения при связывании с белком мембраны ?-клетки, который связан с АТФ-зависимым калиевым каналом, однако отличается от обычного места связывания производных сульфонилмочевины.

Поглощение глюкозы из крови периферической мышечной и жировой тканями происходит с помощью специальных транспортных белков, расположенных в клеточных мембранах. Транспортировка глюкозы в этих тканях ограничена скоростью этапа поглощения глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает численность активных молекул на плазматических мембранах клеток мышечной и жировой тканей, транспортирующих глюкозу, что в результате приводит к стимуляции поглощения глюкозы.

В отдельных мышечных и жировых клетках глимепирид повышает активность гликозилфосфатидилинозитолспецифической фосфолипазы С, которая может коррелировать с литогенезом и гликогенезом, индуцированными препаратом. Глимепирид подавляет синтез глюкозы в печени путем повышения внутриклеточной концентрации фруктозо-2,6-дифосфата, что, в свою очередь, подавляет глюконеогенез.

У здоровых лиц минимальная эффективная пероральная доза составляет около 0,6 мг. Влияние глимепирида является дозозависимым и воспроизводимым. Физиологическая реакция на острую физическую нагрузку, то есть уменьшение секреции инсулина, во время действия глимепирида сохраняется.

Не выявлено значимой разницы в действии глимепирида при применении препарата за 30 мин до или непосредственно перед приемом пищи. У пациентов с сахарным диабетом надлежащий метаболический контроль в течение 24 ч может быть достигнут при применении препарата 1 раз в сутки.

Хотя гидроксилированный метаболит вызывает небольшое, но значимое снижение уровня глюкозы в плазме крови у здоровых лиц, это лишь небольшая часть общего действия препарата.

Применение в комбинации с метформином. В одном из исследований продемонстрировано улучшение метаболического контроля при сопутствующей терапии глимепиридом по сравнению с монотерапией метформином у пациентов с сахарным диабетом, который должным образом не контролируется при применении максимальных доз метформина.

Применение в комбинации с инсулином. Данные по применению препарата в комбинации с инсулином ограничены. У пациентов, должным образом не контролируемых при применении максимальных доз глимепирида, может быть начато сопутствующее лечение инсулином. В двух исследованиях благодаря этой комбинации достигли такого же улучшения метаболического контроля, как и при монотерапии инсулином; однако при комбинированной терапии требуется более низкая средняя доза инсулина.

Педиатрическая популяция. В активно контролируемом клиническом исследовании (глимепирид в дозе до 8 мг/сут или метформин в дозе до 2000 мг/сут) длительностью 24 нед участвовали 285 детей (в возрасте 8–17 лет) с сахарным диабетом 2-го типа. Как глимепирид, так и метформин привели к значительному снижению уровня HbA1c по сравнению с исходным показателем (глимепирид — 0,95 (СП 0,41), метформин — 1,39 (СП 0,40)). Однако глимепирид не продемонстрировал большую эффективность по сравнению с метформином с точки зрения среднего изменения показателя HbA1c по сравнению с исходным. Разница между видами лечения составила 0,44% в пользу метформина. Верхняя граница (1,05) 95% ДИ для этой разницы была не ниже 0,3% границы не меньшей эффективности. По результатам лечения глимепиридом каких-либо новых данных по безопасности для детей, по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом 2-го типа, не выявлено. Данных о долговременной эффективности и безопасности у детей нет.

Фармакокинетика. Всасывание. Биодоступность глимепирида после его перорального введения полная. Прием пищи не оказывает значительного влияния на всасывание препарата; степень всасывания лишь незначительно снижается. C_max в сыворотке крови после перорального применения достигается приблизительно через 2,5 ч (в среднем — 0,3 мкг/мл при повторном приеме в дозе 4 мг/сут). Отмечают линейную зависимость между дозой и C_max в крови, а также значением AUC.

Распределение. Глимепирид отличается довольно незначительным объемом распределения (около 8,8 л), приблизительно соответствующим таковому альбумина, высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>99%) и невысоким клиренсом (около 48 мл/мин).

У животных глимепирид проникает в грудное молоко. Глимепирид проникает через плаценту. Проникновение через ГЭБ низкое.

Биотрансформация и элиминация. Средний Т_? при концентрации препарата в плазме крови, соответствующей многократному приему, в среднем составляет 5–8 ч. После применения больших доз наблюдалось незначительное увеличение Т_?.

В моче и кале были идентифицированы два метаболита, которые скорее всего образуются в результате метаболизма в печени (главный фермент — CYP 2C9): гидроксипроизводное и карбоксипроизводное глимепирида. После приема глимепирида Т_? этих метаболитов составлял 3–6 и 5–6 ч соответственно.

После однократного приема глимепирида, меченного радиоактивным изотопом, 58% радиоактивного вещества определяли в моче и 35% — в кале. Неизмененное действующее вещество в моче не выявляли. Сравнение однократного и многократного применения препарата 1 раз в сутки не показало значимых различий в фармакокинетике, межсубъектная вариабельность была очень низкой. Значимого накопления не отмечено.

У пациентов со сниженным клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к увеличению клиренса глимепирида и снижению его средних концентраций в плазме крови, что, скорее всего, обусловлено более быстрым выведением из-за меньшей степени связывания с белками. Выделение почками обоих метаболитов нарушалось. Считается, что для таких пациентов в целом нет дополнительного риска повышенной кумуляции.

Фармакокинетика у 5 пациентов без сахарного диабета после хирургического вмешательства была подобна таковой у здоровых добровольцев.

Фармакокинетические параметры у мужчин и женщин, как и у молодых и лиц пожилого возраста (старше 65 лет), были подобными.

Исследование, в котором изучались фармакокинетика, безопасность и переносимость после однократного применения 1 мг глимепирида после приема пищи у 30 детей (4 ребенка в возрасте 10–12 лет и 26 детей в возрасте 12–17 лет) с сахарным диабетом 2-го типа, показало, что средние показатели AUC_0-last, C_max и T_? были подобны таковым у взрослых.

Доклинические данные по безопасности. Эффекты, наблюдавшиеся во время доклинических исследований, отмечались при экспозициях, которые значительно превышали максимальную экспозицию у человека, поэтому их клиническое значение незначительное или эти эффекты наблюдались вследствие фармакодинамического эффекта (гипогликемического) действующего вещества. Эти результаты были получены в рамках традиционных фармакологических исследований по безопасности, исследований токсичности при введении повторных доз, тестов на генотоксичность, онкогенный потенциал и репродуктивную токсичность. Побочные эффекты, выявленные в ходе последних (охватывали изучение эмбриотоксичности, тератогенности и токсического воздействия на развитие организма), считались следствием гипогликемических эффектов, вызванных препаратом у самок и у их потомства.

Показания

сахарный диабет 2-го типа (в случае, если применения только диеты, физических нагрузок и уменьшения массы тела недостаточно для поддержания уровня глюкозы в крови).

Применение

основой успеха лечения сахарного диабета являются адекватная диета, регулярная физическая активность, а также регулярный контроль показателей уровня глюкозы в крови и моче. Пероральные антидиабетические средства или инсулин не могут компенсировать состояние больного, если он не придерживается рекомендованной диеты.

Доза глимепирида зависит от результатов анализов содержания глюкозы в крови и моче.

Начальная доза составляет 1 мг глимепирида в сутки. Если достигается хороший гликемический контроль, то эту дозу применяют как поддерживающую. Для разных режимов дозирования предназначены соответствующие дозы препарата. Если коррекция уровня глюкозы в крови недостаточная, дозу поэтапно повышают до 2; 3 или 4 мг глимепирида в сутки, с интервалами в 1–2 нед под контролем уровня глюкозы в крови. Доза >4 мг глимепирида в сутки повышает эффективность препарата только в отдельных случаях. Рекомендованная максимальная доза составляет 6 мг глимепирида в сутки.

Если максимальная доза метформина не обеспечивает адекватного гликемического контроля, можно назначить сопутствующую терапию глимепиридом. При той же дозе метформина начинают лечение глимепиридом с низкой дозы, которую затем, в зависимости от желательной коррекции метаболизма, поэтапно повышают до максимальной суточной. Комбинированную терапию необходимо проводить под тщательным наблюдением врача.

Если с помощью максимальной суточной дозы глимепирида адекватный гликемический контроль не достигается, при необходимости может быть дополнительно назначен инсулин. При этом, сохраняя дозу глимепирида, начинают лечение инсулином с низкой дозы, которую затем в зависимости от желательной коррекции метаболизма повышают. Начало комбинированной терапии следует проводить под тщательным наблюдением врача.

Суточную дозу препарата, как правило, принимают однократно непосредственно до или во время завтрака или, если доза не была принята утром, непосредственно до или во время основного приема пищи. Если прием таблетки пропущен, нельзя это компенсировать путем повышения дозы в следующий прием. Таблетки глотать целыми и запивать стаканом воды.

Если у больного, получающего 1 мг глимепирида в сутки, отмечают гипогликемию, это свидетельствует о том, что для коррекции обмена веществ ему достаточно соблюдать только диету.

При лечении потребность в глимепириде может уменьшаться, поскольку улучшение метаболизма сопровождается повышением чувствительности тканей к инсулину. Во избежание развития гипогликемии следует учитывать постепенное снижение дозы или отмену препарата. Необходимость в коррекции дозы может возникать также при изменении массы тела больного, образа жизни и других факторов, которые могут повышать риск возникновения гипо- или гипергликемии.

Переход с другого перорального антидиабетического препарата на глимепирид возможен. При переходе на глимепирид необходимо учитывать дозу, силу действия предыдущего препарата и его Т_?. В некоторых случаях, особенно это касается антидиабетических средств с более продолжительным Т_? (например хлорпропамид), целесообразно сделать перерыв на несколько суток для снижения риска гипогликемических реакций из-за потенцирования действия препаратов. Рекомендованная начальная доза глимепирида составляет 1 мг/сут. В зависимости от реакции больного на препарат дозу глимепирида можно поэтапно повышать, как это описано выше.

В исключительных случаях, когда больные сахарным диабетом 2-го типа применяют инсулин, может быть показан переход на глимепирид. Такой переход следует проводить под тщательным наблюдением врача.

Противопоказания

повышенная чувствительность к глимепириду, другим препаратам сульфонилмочевины, сульфонамидам или другим компонентам препарата, инсулинзависимый сахарный диабет, диабетическая кома, кетоацидоз, тяжелые нарушения функции почек или печени.

При тяжелых нарушениях функции почек или печени больного необходимо перевести на лечение инсулином.

Побочные эффекты

Олтар 2 мг и 3 мг: для оценки частоты возникновения побочных реакций используется такая классификация: очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10); иногда (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании доступных данных).

Олтар 4 мг и 6 мг: для оценки частоты возникновения побочных реакций при применении используется такая классификация: очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000, в том числе единичные сообщения).

Особые указания

таблетки следует принимать непосредственно перед или во время еды.

В первые недели лечения существует повышенный риск развития гипогликемии, поэтому необходимо осуществлять особенно тщательное наблюдение.

При нерегулярном приеме пищи или его пропуске применение глимепирида может привести к гипогликемии. Возможные симптомы гипогликемии: головная боль, выраженное ощущение голода, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, сонливость, нарушения сна, возбужденное состояние, агрессивность, снижение концентрации внимания, увеличение времени реакции, депрессия, спутанность сознания, нарушения речи и зрения, афазия, тремор, парез, сенсорные нарушения, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, церебральные судороги, сонливость и потеря сознания с развитием прекомы и комы, поверхностное дыхание, брадикардия.

Кроме этого, могут выявлять такие симптомы, как потоотделение, липкая кожа, ощущение тревоги, тахикардия, АГ, ускоренное сердцебиение, стенокардия и нарушения сердечного ритма. Клиническая картина тяжелой гипогликемии может напоминать таковую инсульта.

Состояние гипогликемии почти всегда можно быстро устранить с помощью употребления углеводов (сахара). Искусственные заменители сахара для этого непригодны.

Из опыта применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что гипогликемия может повторяться, несмотря на успешные начальные результаты. Тяжелая или пролонгированная гипогликемия, которая временно контролируется благодаря употреблению сахара, требует немедленного лечения с помощью лекарственных средств и, возможно, госпитализации.

Развитие гипогликемии могут обусловливать такие факторы, как нежелание или неспособность больного к сотрудничеству с врачом (особенно это касается лиц пожилого возраста); неполноценное, нерегулярное питание, пропуск приемов пищи или голодание; несоответствие между физической нагрузкой и приемом углеводов; изменения в диете; применение алкоголя, особенно в сочетании с пропуском приемов пищи; нарушение функции почек; тяжелое нарушение функции печени; передозировка глимепирида; некоторые некомпенсированные заболевания эндокринной системы, влияющие на обмен углеводов или действующие в качестве контррегулятора гипогликемии (некоторые нарушения функции щитовидной железы, недостаточность передней доли гипофиза или коры надпочечников); одновременный прием других лекарственных средств.

Во время лечения глимепиридом необходим регулярный контроль уровня глюкозы в крови и моче, гликозилированного гемоглобина, показателей функции печени, картины крови (особенно количества лейкоцитов и тромбоцитов). Если возникают ситуации, при которых повышаются требования к организму (травмы, срочные оперативные вмешательства, инфекционные заболевания с лихорадкой), то может быть необходимо временное применение инсулинотерапии. Опыта применения глимепирида у больных с тяжелыми нарушениями функции печени и находящихся на гемодиализе нет, поэтому пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени или почек показано применение инсулинотерапии. Применение препаратов сульфонилмочевины у больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может быть причиной гемолитической анемии, поэтому глимепирид применяют с осторожностью, следует рассмотреть возможность альтернативных методов лечения. Это лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять у больных с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-лактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности и кормления грудью. Достаточных данных относительно применения глимепирида у беременных нет, отклонения от нормального уровня глюкозы в крови во время беременности повышают вероятность возникновения врожденных пороков развития и перинатальной летальности. Поэтому следует тщательно контролировать содержание глюкозы в крови беременной во избежание тератогенного риска. В таком случае требуется применение инсулина. Женщины с сахарным диабетом должны информировать своего врача о запланированной беременности.

Достаточных данных по применению глимепирида у беременных нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, которая, вероятно, была связана с фармакологическим действием (гипогликемией) глимепирида. Соответственно, глимепирид не следует применять во время всего периода беременности. Если пациентка, которая применяет глимепирид, планирует забеременеть или беременность уже диагностирована, необходимо как можно быстрее начать лечение инсулином.

Неизвестно, проникает ли глимепирид/его метаболиты в грудное молоко у людей. Глимепирид проникает в грудное молоко крыс. В связи с тем, что другие препараты сульфонилмочевины проникают в грудное молоко у людей, существует риск возникновения гипогликемии у ребенка, поэтому во время применения глимепирида кормление грудью не рекомендуется.

Фертильность. Данных о влиянии глимепирида на фертильность у человека нет.

Дети. Не следует применять глимепирид в лечении детей в связи с недостаточным опытом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследования по изучению влияния глимепирида на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили. У больных сахарным диабетом в результате возможных состояний гипо- или гипергликемии, а также в связи с возможными нарушениями зрения может быть снижена способность к концентрации внимания. Это может создавать риск в ситуациях, когда такая способность особенно важна (например управление автомобилем или иным механизмом).

Пациенты должны быть предупреждены о принятии мер по предотвращению гипогликемического состояния во время управления автомобилем. Это имеет особое значение для тех больных, у которых часто возникают эпизоды гипогликемии или снижено/отсутствует восприятие симптомов — предвестников гипогликемии. В таких случаях следует оценить целесообразность управления автомобилем.

Взаимодействия

при одновременном применении глимепирида и некоторых других лекарственных средств отмечали нежелательное повышение или снижение его гипогликемизирующей активности. Поэтому лекарственные средства следует применять только с разрешения врача (или по рецепту). Глимепирид метаболизируется под влиянием цитохрома P450 2C9 (CYP 2C9). На этот метаболизм влияет сочетанное применение индукторов CYP 2C9 (например рифампицин) или ингибиторов CYP 2C9 (например флуконазол). Результаты исследования іn vivo показали, что флуконазол, один из сильнейших ингибиторов CYP 2C9, приблизительно в 2 раза повышает значение AUC для глимепирида.

Опыт применения глимепирида и других производных сульфонилмочевины свидетельствует о существовании таких типов взаимодействий.

Повышение гипогликемизирующего действия глимепирида и в некоторых случаях развитие гипогликемии могут возникать при одновременном применении с такими веществами: фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон; инсулин и пероральные противодиабетические препараты, такие как метформин; салицилаты и ПАСК; анаболические стероидные препараты и мужские половые гормоны; хлорамфеникол, некоторые сульфонамиды пролонгированного действия, тетрациклины, антибактериальные средства группы производных хинолона и кларитромицин; кумариновые антикоагулянты; фенфлурамин; дизопирамид; фибраты; ингибиторы АПФ; флуоксетин; ингибиторы МАО; аллопуринол; пробенецид; сульфинпиразон; симпатолитики; циклофосфамид, трофосфамид, ифосфамид; миконазол; флуконазол; пентоксифиллин (парентерально в высоких дозах); тритоквалин.

Снижение гипогликемизирующего действия глимепирида и, соответственно, повышение уровня глюкозы в крови могут возникать при одновременном применении с такими веществами: эстрогены и прогестагены; салуретики, тиазидные диуретики; тиреотропные средства, ГКС; производные фенотиазина, хлорпромазин; эпинефрин и симпатомиметики; никотиновая кислота (в высоких дозах) и ее производные; легкие слабительные средства (при продолжительном применении); фенитоин, диазоксид; глюкагон, барбитураты и рифампицин; ацетазоламид.

Блокаторы Н₂-рецепторов, блокаторы ?-адренорецепторов, клонидин и резерпин могут или увеличивать, или уменьшать выраженность гипогликемизирующего действия глимепирида. Под влиянием таких симпатолитиков, как блокаторы ?-адренорецепторов, клонидин, гуанетидин и резерпин, выраженность симптомов компенсаторной адренергической регуляции гипогликемии может уменьшаться или отсутствовать.

Употребление алкоголя может непредсказуемым образом усиливать или снижать антидиабетический эффект глимепирида.

Глимепирид может увеличивать или уменьшать выраженность действия производных кумарина.

Колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание последнего из ЖКТ. Если глимепирид принимали не менее чем за 4 ч до применения колесевелама, каких-либо взаимодействий не выявлено. В связи с этим глимепирид следует принимать не менее чем за 4 ч до применения колесевелама.

Передозировка

после применения глимепирида в высокой дозе возможна гипогликемия продолжительностью 12–72 ч, которая может повторяться после начального восстановления. Симптомы могут отсутствовать на протяжении 24 ч после применения препарата. Как правило, в таком случае рекомендуется наблюдение за состоянием больного в условиях стационара. Могут возникать тошнота, рвота и боль в эпигастральной области. Гипогликемия может сопровождаться неврологическими симптомами, такими как возбужденное состояние больного, тремор, нарушение зрения, координации, сонливость, кома и судороги.

Лечение. Прежде всего проводят мероприятия по превентивной адсорбции за счет применения активированного угля и натрия сульфата (слабительное средство). При приеме большого количества препарата рекомендуется промывание желудка с последующим применением активированного угля и сульфата натрия. В случае тяжелой передозировки показана госпитализация в отделение интенсивной терапии. Необходимо начать введение глюкозы как можно скорее, в случае необходимости в виде в/в инъекции 50 мл 50% р-ра с последующей инфузией 10% р-ра при тщательном мониторинге концентрации глюкозы в крови. Дальнейшее лечение должно быть симптоматическим.

Особое лечение гипогликемии у детей грудного и младшего возраста, вызванной случайным применением препарата. В этом случае дозирование глюкозы следует тщательно контролировать во избежание возникновения опасной гипергликемии. Необходим непрерывный тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Условия хранения

в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.