Мотилиум®, таблетки покрытые оболочкой, 10 мг, №10
Janssen-Cilag, Франция

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Домперидон — антагонист дофамина с противорвотными свойствами. Домперидон незначительно проникает через ГЭБ. Применение домперидона очень редко сопровождается экстрапирамидными побочными эффектами, особенно у взрослых, но при этом домперидон стимулирует выделение пролактина из гипофиза. Его противорвотное действие обусловлено, возможно, сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и антагонизма к рецепторам дофамина в триггерной зоне хеморецепторов, находящейся вне ГЭБ в заднем поле (area postrema). Исследования на животных, а также низкие концентрации, определяемые в мозгу, указывают на преобладание периферического действия домперидона на рецепторы дофамина.

Исследования у человека показали, что при приеме внутрь домперидон повышает давление в нижних отделах пищевода, улучшает антродуоденальную моторику и ускоряет опорожнение желудка. Домперидон не влияет на желудочную секрецию.

Фармакокинетика. Всасывание. Домперидон быстро абсорбируется при пероральном приеме натощак, C_max в плазме крови достигается приблизительно через 60 мин. Низкая абсолютная биодоступность перорального домперидона (?15%) обусловлена экстенсивным метаболизмом первого прохождения в стенке кишечника и в печени. Хотя у здоровых людей биодоступность домперидона повышается при его приеме после еды, больным с жалобами желудочно-кишечного характера следует принимать домперидон за 15–30 мин до еды. Пониженная кислотность желудка снижает абсорбцию домперидона. При пероральном приеме препарата после еды максимальная абсорбция несколько замедляется.

Распределение. При пероральном приеме домперидон не кумулирует и не индуцирует собственный обмен; C_max в плазме крови достигается через 90 мин (21 нг/мл) после 2-недельного перорального приема по 30 мг/сут была почти такой же, как после приема первой дозы (18 нг/мл). Домперидон на 91–93% связывается с белками плазмы крови. Исследования распределения домперидона, проведенные на животных с помощью препарата, меченного радиоактивным изотопом, показали его значительное распределение в тканях, но низкую концентрацию в головном мозге. У животных небольшие количества препарата проникают через плаценту.

Метаболизм. Домперидон быстро и экстенсивно метаболизируется в печени путем гидроксилирования и N-деалкилирования.

Выведение с мочой и калом составляет соответственно 31 и 66% принятой перорально дозы. Выведение препарата в неизмененном виде составляет небольшую долю (10% — с калом и 1% — с мочой). T_? из плазмы крови после приема однократной дозы составляет 7–9 ч у здоровых добровольцев, но продлевается у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Показания

для уменьшения выраженности симптомов тошноты и рвоты.

Применение

для уменьшения выраженности симптомов тошноты и рвоты, длящихся <48 ч.

Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет и с массой тела не менее 35 кг: по 1 таблетке (10 мг) 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 3 таблетки (30 мг/сут).

Рекомендуется принимать препарат Мотилиум^® до еды. Всасывание препарата несколько задерживается, если его принимать после еды. Продолжительность лечения не должна превышать 1 нед.

Противопоказания

Мотилиум^® противопоказан:

• больным с установленной повышенной чувствительностью к препарату или его вспомогательным веществам;
• больным с пролактинсекретирующей опухолью гипофиза (пролактиномой);
• больным с тяжелыми или умеренными нарушениями функции печени и/или почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);

больным с известным удлинением интервалов сердечной проводимости, в частности QTс, больным со значительными нарушениями баланса электролитов или с фоновыми заболеваниями сердца, такими как застойная сердечная недостаточность (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);

• больным с печеночной недостаточностью;
• если стимуляция двигательной функции желудка может быть опасной, например при желудочно-кишечном кровотечении, механической непроходимости или перфорации;
• противопоказано одновременное применение кетоконазола, эритромицина или других сильнодействующих ингибиторов CYP 3А4;
• противопоказано одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, таких как флуконазол, эритромицин, итраконазол, пероральный кетоконазол, посаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, вориконазол, кларитромицин, амиодарон, телитромицин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Побочные эффекты

оценка частоты возникновения побочных реакций: очень часто (?1/10); часто (?1/100 до <1/10); нечасто (?1/1000 до <1/100); редко (?1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая изолированные данные.

При условии соблюдения рекомендаций по дозированию и продолжительности лечения домперидон обычно переносится хорошо, нежелательные явления возникают нечасто.

Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции, включая анафилаксию, анафилактический шок, гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: редко — повышение уровня пролактина.

Психические нарушения: очень редко — нервозность, раздражительность, возбуждение, депрессия, тревожность, снижение или отсутствие либидо.

Со стороны нервной системы: очень редко — бессонница, головокружение, жажда, судороги, вялость, головная боль, сонливость, акатизия, экстрапирамидные расстройства.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — отек, ощущение сердцебиения, нарушение частоты и ритма сердечных сокращений, удлинение интервала QT (частота неизвестна) тяжелые желудочковые аритмии, желудочковые аритмии по типу torsade de pointes, внезапная смерть.

Со стороны пищеварительного тракта: редко — гастроинтестинальные нарушения, включая абдоминальную боль, регургитацию, изменение аппетита, тошноту, изжогу, запор; очень редко — сухость во рту, кратковременные кишечные спазмы, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — зуд, высыпание; частота неизвестна — крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — галакторея, увеличение молочных желез/гинекомастия, чувствительность молочных желез, выделения из молочных желез, аменорея, отек молочных желез, боль в области молочных желез, нарушение лактации, нерегулярный менструальный цикл.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: редко — боль в ногах.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — задержка мочи, дизурия, частое мочеиспускание.

Общие расстройства: редко — астения.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна — окулогирные кризы.

Другое: конъюнктивит, стоматит.

Изменения лабораторных показателей: очень редко — повышение уровня АлАТ, АсАТ и ХС; нечасто — отклонение от нормы показателей функциональных тестов печени; редко — повышение уровня пролактина в крови.

Поскольку гипофиз находится вне ГЭБ, домперидон может вызывать повышение уровня пролактина. В единичных случаях такая гиперпролактинемия может приводить к нейроэндокринным побочным эффектам, таким как галакторея, гинекомастия и аменорея.

В период постмаркетингового применения препарата отличий в профиле безопасности домперидона у взрослых и детей не выявлено, за исключением экстрапирамидных расстройств и других явлений (судороги, возбуждение), связанных с ЦНС, отмеченных преимущественно у детей.

Особые указания

Мотилиум^® не рекомендуется при укачивании.

Мотилиум^® следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста или пациентам с имеющимся заболеванием сердца или заболеванием сердца в анамнезе.

Сердечно-сосудистые эффекты. Домперидон был связан с пролонгацией интервала QT на ЭКГ. Во время постмаркетингового наблюдения отмечены очень редкие случаи пролонгации QT и трепетания/фибрилляции желудочков у пациентов, принимавших домперидон. Эти сообщения включали информацию о пациентах с другими факторами риска, электролитными нарушениями и сопутствующей терапией, которые могут быть способствующими факторами.

Согласно руководству ICH-El4, проведено исследование с тщательным изучением интервала QT у здоровых лиц. Удлинение интервала QT, которое наблюдали в исследовании при применении домперидона, согласно рекомендованному режиму дозирования в обычных терапевтических дозах (по 10 или 20 мг 4 раза в сутки), не имеет клинического значения.

Предостережения. Домперидон следует с осторожностью применять пациентам с легким нарушением функции печени и/или почек.

Ввиду повышенного риска развития желудочковой аритмии Мотилиум^® противопоказано применять у пациентов с удлинением интервалов сердечной проводимости, в частности QTc, пациентам со значительными нарушениями баланса электролитов (гипокалиемией, гиперкалиемией, гипомагниемией) или брадикардией либо пациентам с фоновыми заболеваниями сердца, такими как застойная сердечная недостаточность. Известно, что нарушение баланса электролитов (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) и брадикардия являются состояниями, повышающими проаритмогенный риск.

В случае появления признаков или симптомов, которые могут быть связаны с сердечной аритмией, применение Мотилиума^® следует прекратить, а пациенту немедленно проконсультироваться с врачом.

Нарушение функции почек. T_? домперидона при тяжелом нарушении функции почек удлиняется. При длительном применении частоту дозирования домперидона следует снизить до 1–2 раз в сутки в зависимости от тяжести нарушения. Также может возникнуть необходимость в снижении дозы.

Антацидные или антисекреторные препараты не следует принимать одновременно с пероральными формами препарата Мотилиум^®, поскольку они снижают пероральную биодоступность домперидона (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). При сочетанном применении препарат Мотилиум^® следует принимать перед едой, а антацидные или антисекреторные препараты — после еды.

Применение с кетоконазолом. В исследованиях взаимодействия с пероральной формой кетоконазола отмечалось удлинение QT-интервала. Хотя значение этого исследования четко не установлено, следует выбрать альтернативное лечение, если показана противогрибковая терапия кетоконазолом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Таблетки Мотилиум^® содержат лактозу, поэтому препарат не следует применять у пациентов с непереносимостью лактозы, галактоземией и мальабсорбцией глюкозы/галактозы.

Следует учитывать следующую информацию относительно риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных лекарственными средствами, содержащими домперидон:

• некоторые эпидемиологические исследования показали, что домперидон может ассоциироваться с повышенным риском серьезных желудочковых аритмий или внезапной сердечной смерти;
• риск серьезных желудочковых аритмий или внезапной сердечной смерти может быть выше у пациентов в возрасте от 60 лет или при пероральном применении доз препарата >30 мг/сут. Поэтому следует с осторожностью применять Мотилиум^® у пациентов пожилого возраста. Пациентам в возрасте от 60 лет перед приемом Мотилиум^® следует проконсультироваться с врачом;
• домперидон следует назначать взрослым и детям в самой низкой эффективной дозе.

Соотношение риска и пользы домперидона остается благоприятным.

Применение в период беременности и кормления грудью. Данные постмаркетингового применения домперидона у беременных ограничены. Поэтому Мотилиум^® в период беременности следует назначать только тогда, когда, по мнению врача, ожидаемый положительный эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.

Количество домперидона, которое может попасть в организм младенца через грудное молоко, чрезвычайно низкое. Максимальная относительная доза для младенцев (%) оценивается на уровне около 0,1% от дозы для матери с поправкой на массу тела. Неизвестно, вредит ли он младенцу, поэтому матерям, принимающим Мотилиум^®, следует воздержаться от кормления грудью. Следует проявлять осторожность при наличии факторов риска удлинения интервала QTс у детей, находящихся на грудном вскармливании. После экспозиции в результате проникновения препарата с грудным молоком нельзя исключить появление побочных эффектов, в частности кардиологических.

Дети. Препарат применять для лечения детей в возрасте от 12 лет и массой тела не менее 35 кг. Домперидон следует назначать детям в самой низкой эффективной дозе в течение кратчайшего периода.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Учитывая побочные действия со стороны нервной системы, пациентам необходимо быть внимательными при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Взаимодействия

антихолинергические препараты могут нейтрализовать антидиспептическое действие препарата Мотилиум^®. В связи с фармакодинамическим и/или фармакокинетическим взаимодействием повышается риск удлинения QT-интервала.

Не следует принимать антацидные и антисекреторные препараты одновременно с препаратом Мотилиум^®, поскольку они снижают его биодоступность после приема внутрь (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Домперидон метаболизируется преимущественно при помощи CYP 3A4. По данным исследований in vitro, сочетанное применение препаратов, значительно подавляющих этот фермент, может привести к повышению уровня домперидона в плазме крови.

При применении домперидона одновременно с мощными ингибиторами CYP 3A4, способными удлинять интервал QT, отмечались клинически значимые изменения интервала QT. Поэтому одновременное применение домперидона с определенными препаратами противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Одновременное применение следующих лекарственных средств вместе с домперидоном противопоказано

Все лекарственные средства, удлиняющие интервал QT:

• антиаритмические препараты класса IА (например дизопирамид, хинидин, гидрохинидин);
• антиаритмические препараты класса III (амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол);
• некоторые нейролептики (например галоперидол, пимозид, сертиндол);
• некоторые антидепрессанты (например циталопрам, эсциталопрам);
• некоторые антибиотики (например левофлоксацин, моксифлоксацин, эритромицин, спирамицин);
• некоторые противогрибковые препараты (например пентамидин);
• некоторые противомалярийные препараты (например галофантрин, люмефантрин);
• некоторые желудочно-кишечные препараты (например цизаприд, доласетрон, прукалоприд);
• некоторые антигистаминные препараты (например меквитазин, мизоластин);
• некоторые препараты, применяемые при онкологических заболеваниях (например торемифен, вандетаниб, винкамин);
• некоторые другие препараты (например бепридил, метадон, дифеманил).

Примеры сильных ингибиторов CYP 3A4, с которыми противопоказано применять Мотилиум^®:

• азольные противогрибковые препараты, такие как флуконазол*, итраконазол, кетоконазол* и вориконазол*;
• макролидные антибиотики, такие как кларитромицин* и эритромицин*; ингибиторы протеазы*;
• ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир;
• антагонисты кальция, такие как дилтиазем и верапамил; амиодарон*;
• апрепитант; нефазодон;
• телитромицин*.

*Пролонгируют интервал QTc.

Одновременное применение следующих веществ требует осторожности

Осторожно применять с препаратами, вызывающими брадикардию и гипокалиемию, а также со следующими макролидами, которые могут вызвать удлинение интервала QT: азитромицин и рокситромицин (кларитромицин противопоказан, поскольку это мощный ингибитор CYP 3A4).

Следует с осторожностью применять домперидон одновременно с мощными ингибиторами CYP 3A4, которые не вызывали удлинения интервала QT, такими как индинавир, и пациентов следует тщательно наблюдать на случай появления признаков или симптомов побочных эффектов.

Вышеприведенный перечень является репрезентативным, но не исчерпывающим.

Мотилиум можно сочетать с:

• нейролептиками, действие которых он не усиливает;
• дофаминергическими агонистами (бромокриптином, L-допой), нежелательные периферические действия которых, такие как нарушение пищеварения, тошнота, рвота, он подавляет без нейтрализации основных свойств.

В отдельных исследованиях фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия in vivo при одновременном пероральном применении кетоконазола или эритромицина у здоровых добровольцев подтверждено, что эти препараты значительным образом подавляют пресистемный метаболизм домперидона, опосредованный CYP 3A4. При одновременном применении 10 мг домперидона перорально 4 раза в сутки и 200 мг кетоконазола перорально 2 раза в сутки в период наблюдения отмечено удлинение интервала QTc в среднем на 9,8 мс; отдельные значения колебались от 1,2 до 17,5 мс. При одновременном применении 10 мг домперидона 4 раза в сутки и 500 мг эритромицина внутрь 3 раза в сутки интервал QTc в период наблюдения продлевался в среднем на 9,9 мс, интервал отдельных значений составлял от 1,6 до 14,3 мс. Равновесные значения C_max и AUC домперидона повышались примерно втрое в каждом из этих исследований взаимодействия. Влияние повышенных плазменных концентраций домперидона на наблюдаемый эффект QTc неизвестно. В этих исследованиях в случае монотерапии домперидоном (10 мг перорально 4 раза в сутки) интервал QTc продлевался в среднем на 1,6 мс (исследование кетоконазола) и 2,5 мс (исследование эритромицина), в то время как применение только кетоконазола (200 мг 2 раза в сутки) или эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) приводило к увеличению интервала QTc в период наблюдения на 3,8 и 4,9 мс соответственно. Теоретически, поскольку Мотилиум оказывает прокинетическое действие на желудок, это может влиять на всасывание пероральных препаратов, применяемых одновременно, в частности на лекарственные формы пролонгированного высвобождения или кишечно-растворимые. Однако у пациентов, состояние которых уже стабилизировалось на фоне применения дигоксина или парацетамола, одновременное применение домперидона не влияло на уровни этих препаратов в крови.

Передозировка

симптомами передозировки могут быть ажитация, нарушение сознания, судороги, дезориентация, сонливость и экстрапирамидные реакции.

Лечение. Специфического антидота домперидона нет, но в случае значительной передозировки рекомендовано промывание желудка в течение 1 ч после приема препарата и применение активированного угля, а также тщательное наблюдение за состоянием пациента и поддерживающая терапия. Антихолинергические препараты, средства для лечения болезни Паркинсона могут быть эффективными для контроля экстрапирамидных реакций.

Условия хранения

специальные условия хранения не требуются. Срок хранения — 3 года.