Милистан мультисимптомный, каплеты, №12
Mili Healthcare, Великобритания

Фармакологические свойства

парацетамол оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и слабое противовоспалительное действие. Механизм действия обусловлен ингибированием синтеза простагландинов и преобладающим влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе.

Цетиризина гидрохлорид — селективный антагонист периферических H₁-гистаминовых рецепторов, метаболит гидроксизина. Обладает противоаллергическими свойствами благодаря ингибированию поздней фазы миграции клеток, которые принимают участие в воспалительной реакции (преимущественно эозинофильных гранулоцитов); также снижает экспрессию молекул адгезии, таких, как ICAM-1 и VCAM-1, которые являются маркерами аллергического воспаления. Угнетает действие других медиаторов и индукторов секреции гистамина, таких как фактор активации тромбоцитов и субстанция Р. Практически не вызывает антихолинергических и антисеротониновых эффектов. В терапевтических дозах не оказывает седативного действия.

Декстрометорфана гидробромид — противокашлевое средство, эффективное при непродуктивном кашле, который возникает из-за раздражения бронхов. Механизм действия обусловлен влиянием на центр кашля в продолговатом мозге.

Хлорфенирамина (хлорфенамина) малеат — противоаллергическое средство, блокатор Н₁-рецепторов. Оказывает умеренно выраженное седативное действие.

После приема внутрь препарат быстро и почти полностью всасывается из пищеварительного тракта. Одновременный прием пищи практически не влияет на всасывание компонентов препарата.Парацетамол хорошо распределяется в тканях (за исключением жировой) и СМЖ. Связывание парацетамола с белками плазмы крови составляет 10% и незначительно повышается при передозировке. Цетиризин также способен связываться с белками плазмы крови. Имеет низкий объем распределения (0,5 л/кг), не проникает в клетки. Парацетамол метаболизируется преимущественно в печени путем конъюгации с глюкуронидом, сульфатом и окисления с участием смешанных оксидаз печени и цитохрома P450. Цетиризин в печени практически не метаболизируется. Декстрометорфана гидробромид быстро и почти полностью метаболизируется в печени до активного метаболита декстрорфана.

Период полувыведения парацетамола составляет 1–3 ч. У пациентов с циррозом печени период полувыведения увеличивается. Почечный клиренс парацетамола составляет 5%. Выводится с мочой, главным образом в виде глюкуронидных и сульфатных конъюгатов, менее 5% — в виде неизмененного парацетамола. Препарат экскретируется с грудным молоком. После однократного приема цетиризина гидрохлорида внутрь период его полувыведения составляет приблизительно 10 ч. Период полувыведения декстрометорфана гидробромида составляет приблизительно 4 ч, препарат выделяется почками в неизмененном виде, а также в виде деметилированных метаболитов (включая декстрорфан). Действующие вещества препарата проникают через плаценту и выделяются с грудным молоком.

Показания

симптоматическое лечение гриппа и других ОРВИ, которые сопровождаются лихорадкой, миалгией и артралгией, головной болью, сухим кашлем, заложенностью носа, ринореей, слезотечением; поллиноз, аллергический ринит и прочие аллергические заболевания верхних дыхательных путей; болевой синдром малой и средней интенсивности разного генеза (головная, зубная боль, мигрень, невралгия, миалгия, альгодисменорея, боль при травмах, ожогах), лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях.

Применение

дозу устанавливают индивидуально. Детям в возрасте от 1 до 3 лет назначают внутрь суспензию по 1 мерной ложке 3 раза в сутки, от 3 до 6 лет — по 1 мерной ложке 4 раза в сутки, старше 6 лет — по 2 мерные ложки 3–4 раза в сутки. Каплеты назначают взрослым и детям старше 12 лет в разовой дозе 1–2 каплеты. Кратность применения составляет до 4 раз в сутки; максимальная суточная доза — 8 каплет. Максимальная продолжительность лечения — 5–7 дней.

Больным с умеренно выраженной или тяжелой почечной недостаточностью препарат применяют в половинной дозе.

У больных пожилого возраста без нарушения функции почек коррекции доз не требуется.

Противопоказания

повышенная чувствительность к компонентам препарата, хронический алкоголизм, выраженные нарушения функции печени и/или почек, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, заболевания крови, период беременности и кормления грудью. Суспензию не назначают детям в возрасте до 1 года, а каплеты — до 12 лет.

Побочные эффекты

возникают редко. Вследствие продолжительного применения препарата в высоких дозах могут возникать сонливость, нарушение сна, повышенная возбудимость, боль в эпигастральной области, тошнота, гепатотоксическое действие (обусловленное парацетамолом); кожный зуд, сыпь, отек Квинке, анемия, тромбоцитопения; сухость во рту, затруднение мочеиспускания, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления (обусловлены холинолитическим действием хлорфенирамина).

Особые указания

применение препарата в период беременности возможно лишь в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для будущей матери превышает потенциальный риск для плода. Желательно воздержаться от использования препарата в период кормления грудью.

С осторожностью применяют у пациентов с нарушением функции печени, пищеварительного тракта и почек, с доброкачественной гипербилирубинемией, закрытоугольной глаукомой, гипертрофией предстательной железы, эпилепсией, задержкой мочи, тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, БА, продуктивным кашлем, а также у больных пожилого возраста. При продолжительном лечении препаратом необходим контроль состава периферической крови и функционального состояния печени (1 раз в 10 дней).

Во время применения препарата следует избегать управления транспортными средствами, работы с механизмами, других потенциально опасных видов деятельности. Нельзя употреблять алкоголь!

Взаимодействия

при одновременном применении с барбитуратами, противосудорожными средствами, рифампицином и алкоголем значительно повышается риск гепатотоксического действия.

При одновременном использовании Милистана Мультисимптомного с метоклопрамидом возможно увеличение абсорбции парацетамола.

При одновременном назначении с производными кумарина возможно развитие незначительной гипопротромбинемии.

Кофеин может потенцировать обезболивающее действие парацетамола.

Передозировка

возможно нарушение сна, кожная сыпь, зуд, задержка мочи, повышенная утомляемость, тремор, тахикардия. Проводят симптоматическую терапию, гемодиализ не эффективен.

Условия хранения

в защищенном от света месте при температуре 15–25 °С.

Актуальная информация

Общая информация

Милистан мультисимптомный(Milistan multisymptomic) — комбинированный препарат, в состав которого входят парацетамол, цетиризина гидрохлорид, хлорфенирамина малеат и декстрометорфана гидробромид. Учитывая противокашлевое, антигистаминное, анальгетическое, жаропонижающее, противовоспалительное действие компонентов препарата Милистан мультисимптомный, его рекомендуют применять при острых респираторных вирусных инфекциях, в частности при остром рините, фарингите и трахеобронхите, в качестве симптоматической терапии. Препарат позволяет справляться с раздражающим сухим кашлем, слезотечением, насморком, заложенностью носа, а также с такими общими симптомами, как головная, мышечная и суставная боль, повышение температуры тела, аллергические проявления заболевания.

Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет назначают Милистан мультисимптомный по 1 каплете 1 р/сут не более 7 сут, детям без консультации врача — 3 сут. Детям в возрасте 4–6 лет назначают данный препарат в форме суспензии: по 1 мерной ложке 2 р/сут. Эту же лекарственную форму можно назначать взрослым и детям в возрасте старше 6 лет: по 2 мерных ложки 2 р/сут (инструкция МЗ Украины).

Характеристика составляющих препарата. Исследования

Парацетамол

Парацетамол — один из самых популярных и наиболее часто применяемых анальгетических и антипиретических препаратов в мире, отпускаемых без рецепта, в составе как в моно-, так и многокомпонентных лекарственных средств. Это препарат выбора у пациентов с противопоказаниями к применению нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП): с БА, язвой желудка, гемофилией, лиц с салицилатсенсибилизацией, детей в возрасте младше 12 лет, в период беременности или кормления грудью. Рекомендуется в качестве первой линии лечения боли, связанной с остеоартрозом. Механизм действия препарата сложен и включает эффекты как антиноцицептивных, так и периферических (ЦОГ-ингибирование) и центральных (ЦОГ, серотонинергический нисходящий нейрональный путь, L-аргинин/NO-путь, каннабиноидная система) процессов антиноцицепции и «окислительно-восстановительного» механизма. Парацетамол хорошо переносится и вызывает мало побочных эффектов со стороны ЖКТ, однако с каждым годом во всем мире постоянно увеличивается число зарегистрированных случаев парацетамол-индуцированной интоксикации печени. Учитывая растущую проблему безопасности парацетамола, сегодня многие ставят под сомнение обоснованность продажи препарата без рецепта.

Официальное название химического вещества парацетамола N-ацетил-пара-аминофенол, впервые появилось на фармацевтическом рынке в 1955 г., его предшественником принято считать фенацетин, появившийся в продаже в 1887 г.

Хотя парацетамол открыт много лет назад и широко применяется в медицинской практике более полувека, механизм его действия до сих пор до конца не изучен. Обладая обезболивающими и жаропонижающими свойствами, сходными с НПВП, его противоспалительная активность слабо выражена. При применении в рекомендованных дозах он не вызывает типичных для НПВП желудочно-кишечных побочных эффектов. В то время как традиционные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 подавляют циклооксигеназу (PGHS — Prostaglandin-H-synthase), конкурируя с арахидоновой кислотой за активную часть фермента, парацетамол, вероятно, действует как фактор восстановления катионного радикала феррила протопорфирина IX (Fe4+ = OPP +) в пероксидазной части PGHS фермента (COX2 inhibitors inhibit cyclooxygenase). Graham G.G., Scott K.F. (2003) предположили, что парацетамол должен быть отнесен к группе так называемых нетипичных НПВП, определяемых как чувствительные к перекиси анальгетики и жаропонижающие препараты (PSAAD — peroxide sensitive analgesic and antipyretic drugs) (Jozwiak-Bebenista M., Nowak J.Z., 2014).

К пололожительным свойствам парацетамола относят возможность широкого спектра терапевтического применения, хорошую изученность, высокую толерантность пациента и биодоступность при пероральном применении (T_? — 2 ч), быстрое выведение, низкую степень взаимодействия с другими веществами, низкую нефро- и гастротоксичность, низкую токсичность у детей, а также редкие побочные эффекты (в основном кожные аллергические реакции).

Однако некоторых врачей настораживают токсические свойства метаболита парацетамола N-acetyl-p-benzoquinone imine, гепатотоксичность, проявляющаяся повышением аминотрансферазной активности при применении терапевтических доз; острой печеночной недостаточностью при 2-кратном повышении терапевтической дозы; повреждением печени при предварительном злоупотреблении алкоголем. Сочетанное применение парацетамола с другими НПВП способствует более интенсивному повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (с образованием язв). Длительное применение парацетамола ассоциировано с нарушением функции почек, повышением артериального давления, а также повышением риска инфаркта миокарда. Медикаментозное лечение парацетамолом в период беременности ассоциировано с нарушением развития нервной системы и поведения у будущих детей, такими как синдром дефицита внимания с гиперактивностью, повышение риска одышки и заболеваемости бронхиальной астмой. В то время как предыдущие эпидемиологические исследования предполагали, что парацетамол может повышать риск обострений, клиническое исследование четко продемонстрировало, что применение парацетамола по сравнению с ибупрофеном не повышает риска обострения легкой формы бронхиальной астмы среди детей дошкольного возраста.

Безопасная доза парацетамола составляет 4 г/сут (Jozwiak-Bebenista M., Nowak J.Z., 2014; Tiegs G., 2014; Beigelman A., Bacharier L.B., 2017).

Сегодня парацетамол рекомендован Европейской ассоциацией клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (The European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases) в качестве обезболивающего средства при боли в горле (ESCMID Sore Throat Guideline Group et al., 2012). Препарат также эффективен у детей при фарингитах, вызванных ?-гемолитическим стрептококком, что позволило ему войти в методические рекомендации Итальянского национального института методических рекомендаций по здоровью (Italian National Institute of Health guidelines) (Chiappini E., 2012).

Согласно данным исследования, проведенного среди фармацевтов Бангладеш, парацетамол является одним из наиболее распространенных рекомендуемых безрецептурных препаратов (около 76% обращающихся приобретали именно его), на 2-м месте (69%) — антигистаминные лекарственные средства (Chowdhury F. et al., 2017).

Цетиризина гидрохлорид

Цетиризин, карбоксилированный метаболит гидроксизина, является специфическим антагонистом Н₁-рецептора гистамина длительного действия. Он обладает выраженными противоаллергическими свойствами и ингибирует хемотаксис эозинофилов во время аллергического ответа. Результаты клинических исследований показывают, что цетиризин — эффективное и хорошо переносимое лекарственное средство для лечения сезонного/многолетнего аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы у взрослых, а также сезонного/многолетнего аллергического ринита у детей. Цетиризин в дозе 10 мг/сут, по-видимому, столь же эффективен, как и обычные дозы других известных антигистаминных препаратов, таких как астемизол, гидроксизин, кетотифен, лоратадин или терфенадин, для облегчения симптомов этих заболеваний и связан со значительно меньшей частотой седации, чем гидроксизин. Однако когда субъективно оценивали седативный эффект, в некоторых клинических исследованиях цетиризин оказывался более седативным, чем плацебо, лоратадин или терфенадин. Эта разница не наблюдалась в нескольких других двойных слепых исследованиях. Напротив, при объективной оценке в фармакодинамических сравнениях цетиризин редко оказывал более седативный эффект, чем плацебо или другие антагонисты Н₁-рецептора гистамина второго поколения (Spencer C.M. et al., 1993).

Для цетиризина характерны длительный терапевтический эффект с быстрым началом действия и отсутствие в терапевтических дозах свойственной многим антигистаминным препаратам седации, препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер. Длительное применение препарата не сопровождается привыканием, цетиризин не вызывает развития тахифилаксии (Кондюрина Е.Г. и соавт., 2013).

Дети. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 71 медицинского центра была продемонстрирована эффективность приема 10 мг цетиризина у детей в возрасте 6–12 лет с сезонными аллергическими ринитами (Nayak A.S. et al., 2017). Препарат способен снижать экспрессию внутриклеточных молекул адгезии, тем самым уменьшая местное воспаление (Canonica G.W., Ciprandi G., 1999).

Хлорфенирамина малеат

Хлорфенирамина малеат — это синтетическое производное алкиламина, применяемое при аллергических реакциях, сенной лихорадке, рините, крапивнице и бронхиальной астме, антигистаминный хлорфенирамина малеат действует как конкурентный антагонист гистаминовых Н₁-рецепторов, а также проявляет антихолинергический и легкий седативный эффект. Неселективность действия хлорфенирамина обусловливает развитие большего количества побочных эффектов при применении препарата, в том числе побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы. Согласно экспериментальным данным чрезмерное применение хлорфенирамина может привести к развитию деменции или болезни Альцгеймера из-за его антихолинергического действия.

Несмотря на то что FDA не запрещает применение хлорфенирамина в период беременности, его применение все же возможно только после консультации с лечащим врачом. Препарат проникает в грудное молоко и может вызвать нежелательные последствия у будущих детей. Также он влияет на процесс лактации (замедляет образование грудного молока).

Был проведен анализ специфического влияния хлорфенирамина на кашель при синдроме постназального затекания, раздражения слизистой оболочки верхних дыхательных путей, возникающего при хроническом рините и синусите. В период с марта 2014 по июнь 2016 г. 218 больных были госпитализированы, им назначали хлорфенирамин. Больные были разделены на две группы: эффективная группа (114 случаев, 52,29%) — с кашлем, и неэффективная группа (104 случая, 47,71%) — без кашля. В группах сравнивали осложнения ринита или синусита и улучшение клинических симптомов хронического ринита и синусита после лечения. Вероятность ринита/синусита составила 65,79% (75/114) в эффективной группе и 69,23% (72/104) в неэффективной группе, между двумя группами статистическая разница отсутствовала. Как в эффективной, так и в неэффективной группе симптомы, такие как стеснение в груди и одышка, дискомфорт в глотке, были в некоторой степени ослаблены, и эффективная группа имела лучший показатель уменьшения выраженности симптомов, но между двумя группами не было статистического различия (р>0,05). Кроме того, не было корреляции между уменьшением выраженности кашля и симптомов ринита и синусита в эффективной группе, в 21 случае кашель полностью исчез, в то время как частота полного исчезновения других симптомов составляла только 57,15% (12/21). Таким образом, хлорфенирамин в некоторой степени эффективен при лечении кашля, который возникает при хроническом рините/синусите, но при этом не влияет на течение самого ринита/синусита (Du F., 2018).

Однако применение комбинации парацетамола, хлорфенамина и фенилэфрина у 146 больных с симптомами тяжелой простуды (ОРВИ) в возрасте 18–60 лет (рандомизированное плацебо-контролируемое исследование) установило эффективность комбинации (Picon P.D. et al., 2013).

Декстрометофана гидрохлорид

Декстрометорфан является изомером левометорфана, морфиноподобен, антагонист N-метил-d-аспартат-рецепторов головного мозга, не вызывает опиатных эффектов. Наиболее часто является компонентом от кашля в составе безрецептурных препаратов, применяемых при простуде и кашле. Относится к группе препаратов морфинана с седативными, диссоциативными и стимулирующими свойствами (в более низких дозах). Декстрометорфан впервые появился на рынке США в 1960 г. Основное применение декстрометорфана в качестве лекарственного средства от кашля для временного его облегчения, вызванного незначительным раздражением горла и бронхов (например обычно сопровождающего грипп и простуду), а также кашля, который возникает в результате раздражения вдыхаемых частиц.

Рекомендуемая доза декстрометорфана составляет 0,5 мг/кг массы тела до 30 мг 3–4 р/сут.

Неблагоприятные эффекты от супрессора кашля редкие. Чаще всего могут возникать тошнота, дискомфорт со стороны ЖКТ, сонливость, головокружение. В результате исследования было установлено, что при применении препарата в высоких дозах (более 4 мг/кг) до 64% пациентов испытывали эйфорию, а у нескольких наблюдались различные побочные эффекты со стороны ЦНС, такие как зрительные галлюцинации и бредовые преследования. Наиболее частыми побочными эффектами в этом исследовании были ощущение эмоционально возвышенного настроения (20%), тошнота и рвота (17%), нистагм (15%) и головокружение (15%) (SaeRam Oh et al., 2019).

Исследование комбинированных препаратов

В 2012 г. De Sutter AI с соавторами оценили эффективность комбинаций антигистаминовое + противоотечное лекарственное средство + анальгетик для сокращения длительности и облегчения симптомов простуды у взрослых и детей. Сюда вошло 27 исследований (5117 участников с простудой (ОРВИ)). В 14 исследованиях изучались комбинации антигистаминовое + противоотечное лекарственное средство; 2 — антигистаминовое + анальгетическое лекарственное средство; 6 — анальгетическое лекарственное средство + противоотечное лекарственное средство; и 5 — антигистаминовое лекарственное средство + анальгетическое лекарственное средство + противоотечное лекарственное средство. В 21 исследовании в качестве контроля использовали плацебо и в 6 — активное вещество. В результате было установлено, что комбинации антигистаминового препарата + анальгетик + противоотечный препарат положительно влияли на взрослых и детей старшего возраста при ОРВИ. Однако преимущества данной комбинации должны быть сопоставлены с возможным риском развития побочных реакций. Доказательств эффективности данной комбинации для детей младшего возраста не зафиксировано (De Sutter A.I. et al., 2012).

Таким образом, Милистан мультисимптомный можно применять для симптоматического лечения гриппа и других респираторно-вирусных инфекций, сопровождающихся повышением температуры тела, симптомами общей слабости, аллергическими проявлениями, кашлем и др.