Глюкованс, таблетки, 500 мг/5 мг, №30
Merck, США

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Метформин — бигуанид с антигипергликемическим эффектом. Снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта, опосредованного этим механизмом.

Метформин действует тремя способами:

• вызывает снижение выработки глюкозы в печени за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• улучшает захват и утилизацию периферической глюкозы в мышцах за счет повышения чувствительности к инсулину;
• задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT).

Независимо от своего действия на гликемию метформин оказывает положительный эффект на метаболизм липидов. Этот эффект был доказан при применении в терапевтических дозах в контролируемых средне- или долгосрочных клинических исследованиях: метформин снижает содержание общего ХС, ЛПНП и ТГ.

В ходе проведенных в настоящее время клинических исследований данного положительного эффекта на метаболизм липидов во время сочетанного применения метформина и глибенкламида не выявлено.

Глибенкламид — производное сульфонилмочевины II поколения со средним T_?. Стимулирует выработку инсулина поджелудочной железой, что вызывает резкое снижение уровня глюкозы в крови. Это действие зависит от наличия функционирующих ?-клеток (островков Лангерганса).

Стимуляция секреции инсулина глибенкламидом в ответ на прием пищи имеет важное значение. Применение глибенкламида у больных сахарным диабетом приводит к повышению секреции инсулина, стимулированной приемом пищи. Повышенная секреция инсулина и С-пептида сохраняется как минимум через 6 мес после лечения.

Метформин и глибенкламид имеют разные механизмы влияния, но их действие является комплементарным.

Глибенкламид стимулирует поджелудочную железу к выработке инсулина, а метформин снижает резистентность клеток к инсулину, то есть повышает чувствительность периферических тканей (скелетные мышцы) и тканей печени к инсулину.

Результаты контролируемых двойных слепых клинических исследований с референтными препаратами для лечения сахарного диабета 2-го типа, который адекватно не контролируется монотерапией метформином или глибенкламидом в сочетании с диетой и физическими упражнениями, показали, что применение комбинированной терапии оказало комплексное воздействие на регулирование уровня глюкозы.

Дети. В ходе активно контролируемого двойного слепого клинического исследования, которое длилось в течение 26 нед, с участием 167 пациентов в возрасте 9–16 лет с сахарным диабетом 2-го типа, у которых не достигался адекватный контроль при диете и режиме физических упражнений, с или без приема гипогликемизирующего лечения, применение фиксированной комбинации метформина гидрохлорида в дозе 250 мг и глибенкламида в дозе 1,25 мг не указывало на бoльшую эффективность в снижении уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) от базового. Поэтому не следует применять препарат Глюкованс у детей.

Фармакокинетика.По отношению к комбинации. Биодоступность метформина и глибенкламида в комбинации является такой же, как при одновременном приеме 1 таблетки метформина и 1 таблетки глибенкламида. Биодоступность метформина в комбинации не зависит от приема пищи. Биодоступность глибенкламида в комбинации не зависит от приема пищи, однако скорость всасывания глибенкламида увеличивается при приеме пищи.

По отношению к метформину. Всасывание. После приема дозы метформина C_max в плазме крови достигается за 2,5 ч (t_max — время достижения C_max). Биодоступность метформина в форме таблеток 500 или 850 мг составляет около 50–60% у здоровых добровольцев. После приема внутрь неабсорбировавшийся метформин в количестве 20–30% выводится с калом.

После приема внутрь абсорбция метформина насыщаемая и неполная. Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина является нелинейной. При применении в рекомендованных дозах метформина и режимов дозирования стабильные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24–48 ч и составляют <1 мкг/мл. Во время контролируемых клинических исследований максимальные уровни метформина в плазме крови (С_mах) не превышали 5 мкг/мл даже при применении в максимальных дозах.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. C_max в крови ниже, чем в плазме крови, и достигается через то же время. Эритроциты, вероятнее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63–276 л.

Метаболизм. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболитов у человека не выявлено.

Выведение. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь T_? составляет около 6,5 ч. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина и поэтому T_? увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

По отношению к глибенкламиду. Всасывание. После приема внутрь глибенкламид очень быстро всасывается (>95%). Т_max — 4 ч.

Распределение. Глибенкламид активно связывается с белками плазмы крови (99%), что может влиять на взаимодействие с некоторыми лекарственными средствами.

Метаболизм. Глибенкламид полностью метаболизируется в печени с образованием двух метаболитов. Печеночная недостаточность снижает метаболизм глибенкламида и значительно замедляет его выведение.

Выведение. Глибенкламид выводится в виде метаболитов с желчью (60%) и мочой (40%). Полное выведение наступает через 45–72 ч. Конечный T_? — 4–11 ч.

Выведение метаболитов с желчью увеличивается у больных с почечной недостаточностью, в зависимости от степени нарушения функции почек, если клиренс креатинина составляет 30 мл/мин. Поэтому если клиренс креатинина >30 мл/мин, почечная недостаточность не влияет на выведение глибенкламида.

Дети. Фармакокинетика глибенкламида и метформина у детей не отличалась от таковой у здоровых взрослых добровольцев с такой же массой тела соответствующего пола.

Показания

сахарный диабет 2-го типа у взрослых для замещения предыдущей терапии двумя препаратами (метформином и глибенкламидом) у пациентов со стабильным и хорошо контролируемым уровнем гликемии.

Применение

внутрь. Только для применения у взрослых. Как и дозы других гипогликемических средств, дозу препарата Глюкованс определяют индивидуально в зависимости от индивидуальной метаболической реакции (уровня гликемии и HbA1c).

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ?90 мл/мин). При замещении комбинированной терапии метформином и глибекламидом лечение препаратом Глюкованс начинают в дозе, соответствующей предыдущему уровню получаемых доз. Дозу постепенно повышают в зависимости от уровня гликемии.

Каждые ?2 нед после начала терапии необходимо корригировать дозу препарата (повышать дозу на 1 таблетку) в зависимости от уровня гликемии.

Постепенное повышение дозы способствует уменьшению выраженности побочных эффектов со стороны ЖКТ и предупреждает развитие гипогликемии.

Глюкованс 500 мг/2,5 мг. Максимальная рекомендованная доза составляет 6 таблеток Глюкованс 500 мг/2,5 мг.

Данных относительно сочетанной терапии препаратом Глюкованс с инсулином нет.

Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от показаний:

1 раз в сутки: 1 таблетка в сутки во время завтрака;

2 раза в сутки: 2 или 4 таблетки в сутки утром и вечером;

3 раза в сутки: 3,5 или 6 таблеток в сутки утром, днем и вечером.

Глюкованс 500 мг/5 мг. Рекомендовано применение Глюкованс 500 мг/5 мг пациентам, у которых не обеспечивается адекватный контроль гликемии при приеме более низких доз. Максимальная рекомендованная доза составляет 3 таблетки Глюкованс 500 мг/5 мг. В индивидуальных случаях доза может быть повышена до 4 таблеток Глюкованс 500 мг/5 мг.

Данных относительно сочетанной терапии препаратом Глюкованс с инсулином нет.

Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от показаний:

1 раз в сутки: 1 таблетка в сутки во время завтрака;

2 раза в сутки: 2 или 4 таблетки в сутки утром и вечером;

3 раза в сутки: 3 таблетки в сутки утром, днем и вечером.

Таблетки следует принимать во время приема пищи. Можно корректировать режим дозирования в соответствии с индивидуальным режимом питания. Однако для предотвращения возникновения гипогликемических эпизодов необходимо употреблять пищу, обогащенную углеводами, после каждого приема препарата.

В случае сочетанного применения с секвестрантами желчных кислот рекомендуется принимать препарат Глюкованс минимум за 4 ч до приема секвестрантов желчных кислот для минимизации риска снижения абсорбции (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Почечная недостаточность. СКФ следует оценивать до начала лечения лекарственными средствами, содержащими метформин, и после начала лечения по крайней мере ежегодно. Пациентам с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пациентов пожилого возраста следует проводить тщательный мониторинг функции почек как можно чаще, например, каждые 3–6 мес. Максимальную суточную дозу метформина рекомендуется распределить на 2–3 суточные дозы.

Перед началом применения метформина у пациентов с СКФ <60 мл/мин следует рассмотреть факторы, которые могут повысить риск развития лактоацидоза (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

При отсутствии препарата с необходимой дозой следует применять отдельные монокомпоненты вместо комбинированного препарата с фиксированной дозой.

У пациентов пожилого возраста дозу препарата корректируют в зависимости от параметров функции почек (начальная доза — 1 таблетка Глюкованс 500 мг/2,5 мг), необходимо регулярно проводить оценку функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). С целью снижения риска развития гипогликемии у пациентов в возрасте ?65 лет следует провести тщательную коррекцию начальной и поддерживающей дозы глибенкламида (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Лечение препаратом следует начинать с минимальной дозы, постепенно повышая дозу при необходимости.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к метформину, глибенкламиду, другим компонентам препарата или другим препаратам сульфонилмочевины, к сульфонамидам;
• в случае сахарного диабета, когда требуется лечение инсулином: сахарный диабет 1-го типа (инсулинозависимый сахарный диабет), полная вторичная неэффективность терапии глибенкламидом при сахарном диабете 2-го типа, диабетическая прекома или кома, состояние после резекции поджелудочной железы;
• любой тип острого метаболического ацидоза (например лактоацидоз, диабетический кетоацидоз).
• почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин);
• острые состояния с риском развития нарушения функции почек: дегидратация, тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• заболевания, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в частности, острое заболевание или утяжеление течения хронического заболевания): например, декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
• порфирия;
• период беременности и кормления грудью;
• сочетанное применение с бозентаном;
• сочетанное применение с миконазолом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Побочные эффекты

частыми нежелательными реакциями в начале лечения являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Эти симптомы в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для предупреждения возникновения указанных побочных явлений рекомендуется медленное повышение дозы и применение суточной дозы в 2–3 приема. Возможно развитие кратковременных нарушений зрения в начале лечения в связи со снижением уровня гликемии.

Сообщалось о развитии следующих побочных реакций при применении препарата Глюкованс. Побочные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: обратимые реакции, которые исчезают после прекращения лечения; редко — лейкопения, тромбоцитопения; очень редко — агранулоцитоз, гемолитическая анемия, аплазия костного мозга, панцитопения.

Обмен веществ: гипогликемия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); нечасто — острая печеночная порфирия, порфирия кожи; очень редко — лактоацидоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При длительном применении метформина может снижаться всасывание витамина В₁₂, что сопровождается снижением его уровня в плазме крови. Рекомендуется учитывать такую этиологию у пациентов с мегалобластной анемией.

Дисульфирамоподобная реакция при употреблении алкоголя.

Со стороны нервной системы: часто — нарушение вкуса.

Со стороны органа зрения: кратковременные расстройства зрения могут возникать в начале лечения в связи со снижением уровня гликемии.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — нарушения со стороны пищеварительной системы, включая тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, отсутствие аппетита. Чаще всего эти побочные явления возникают в начале лечения и, как правило, спонтанно исчезают. Для предупреждения возникновения побочных явлений со стороны пищеварительной системы рекомендуется медленное повышение дозы и применение препарата 2–3 раза в сутки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: перекрестная реактивность к сульфонилмочевине или ее производным; редко — кожные реакции, включая зуд, крапивницу, макулопапулезную сыпь; очень редко — кожный или висцеральный аллергический васкулит, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация, крапивница, которая приводит к развитию шока, эритема.

Со стороны печени: очень редко — нарушение показателей функции печени или гепатит, требующие остановки лечения.

Исследования: нечасто — умеренное повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови; очень редко — гипонатриемия.

Особые указания

лактоацидоз является очень редким, но тяжелым метаболическим осложнением, которое чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек, сердечно-легочном заболевании или сепсисе. При остром ухудшении функции почек происходит кумуляция метформина, что повышает риск развития лактоацидоза.

В случае обезвоживания (сильной диареи или рвоты, лихорадки или уменьшения употребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение метформина и обратиться за медицинской помощью.

Пациентам, получающим метформин, следует с осторожностью начинать лечение средствами, которые могут остро ухудшить функцию почек (например антигипертензивными препаратами, мочегонными средствами и НПВП). Другие факторы риска возникновения лактоацидоза включают чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызвать развитие лактоацидоза (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Характерными признаками лактоацидоза являются ацидозная одышка, боль в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, в дальнейшем возможно развитие комы. В случае появления каких-либо симптомов возникновения лактоацидоза пациент должен прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу.

Диагностические результаты лабораторных исследований — снижение уровня pH крови (<7,35), повышение концентрации лактата в плазме крови (>5 ммоль/л) и повышение анионного интервала и увеличение соотношения содержания лактат/пируват.

Гипогликемия. Препарат Глюкованс содержит сульфонилмочевину, поэтому пациенты, которые применяют данное лекарственное средство, подвержены риску развития гипогликемии. После начала терапии титрование дозы препарата может предупредить развитие гипогликемии. Препарат назначают пациентам, которые придерживаются регулярного графика приема пищи (включая завтрак). Регулярное употребление углеводов является важным фактором, поскольку риск развития гипогликемии повышается в случае несвоевременного приема пищи, недостаточного или несбалансированного потребления углеводов. Гипогликемия чаще всего возникает у пациентов, находящихся на низкокалорийной диете, после интенсивных или длительных упражнений, при приеме алкоголя или при комбинированной терапии гипогликемическими средствами.

Диагностика. Симптомы гипогликемии: головная боль, ощущение голода, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, нарушения сна, беспокойство, приступы агрессии, нарушения концентрации внимания и реакций, депрессия, спутанность сознания, дефекты речи, нарушение зрения, дрожь, паралич, парестезии, головокружение, делирий, судороги, сонливость, обморок, поверхностное дыхание, брадикардия. В связи с контррегуляцией, вызванной гипогликемией, могут возникнуть повышенное потоотделение, страх, тахикардия, АГ, учащенное сердцебиение, стенокардия и аритмия. Данные симптомы могут отсутствовать в случае медленного развития гипогликемии, автономной нейропатии или при приеме блокаторов ?-адренорецепторов, клонидина, резерпина, гуанетидина или симпатомиметиков.

Лечение гипогликемии. При умеренных симптомах гипогликемии без потери сознания или неврологических проявлений необходимо сразу принять сахар. Следует обеспечить коррекцию дозы препарата и/или рациона питания. Возможны тяжелые гипогликемические реакции с комой, судорогами и другими неврологическими признаками, которые могут вызвать неотложные состояния. Это требует экстренного лечения с в/в введением глюкозы при установлении диагноза или подозрении на гипогликемию до госпитализации пациента.

Важное значение для снижения риска развития гипогликемии имеют отбор пациентов, коррекция дозы, а также предоставление пациентам надлежащих указаний. Если у пациентов возникают повторные эпизоды гипогликемии тяжелой степени или эпизоды, связанные с незнанием проявлений гипогликемии, следует рассмотреть возможность других вариантов гипогликемического лечения.

Факторы, приводящие к возникновению гипогликемии:

• одновременное употребление алкоголя, особенно в сочетании с голоданием;
• отказ (особенно у пациентов пожилого возраста) или неспособность пациентов выполнять рекомендации врача;
• нерегулярный прием пищи, недоедание, пропущенный прием пищи, голодание или изменение диеты;
• ненадлежащее соотношение между физическими упражнениями и потреблением углеводов;
• почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• передозировка препарата Глюкованс;
• некоторые эндокринные нарушения: недостаточность функции щитовидной железы, недостаточность функции гипофиза и надпочечников;
• одновременный прием некоторых препаратов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациенты пожилого возраста. Возраст ?65 лет был идентифицирован как фактор риска развития гипогликемии у пациентов, принимающих препараты сульфонилмочевины. Симптомы гипогликемии трудно распознаются у пациентов пожилого возраста. С целью снижения риска развития гипогликемии следует провести тщательную коррекцию начальной и поддерживающей дозы глибенкламида (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Почечная и печеночная недостаточность у пациентов могут изменять фармакокинетику и/или фармакодинамику препарата Глюкованс. Если у этой категории пациентов возникает гипогликемия, она может стать хронической и требует надлежащего лечения.

Необходимо сообщить пациенту и его семье о риске развития гипогликемии, симптомах и лечении, а также факторах, которые ее вызывают. Следует также учитывать риск развития лактоацидоза при наличии неспецифических симптомов, таких как мышечные судороги, расстройства пищеварения, боль в животе, тяжелая астения, ацидозная одышка, гипотермия, кома. В частности, пациентов следует проинформировать о важности соблюдения диеты, регулярного выполнения физических упражнений и контроля гликемии.

Дисбаланс уровня глюкозы в крови. В случае проведения хирургических вмешательств или других причин декомпенсации сахарного диабета необходимо предусмотреть временную инсулиновую терапию. Симптомы гипергликемии: повышенное мочевыделение, выраженная жажда, сухость кожи.

Функция почек. СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно после его завершения (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Применение метформина противопоказано пациентам с СКФ <30 мл/мин и должно быть временно приостановлено при наличии заболеваний, нарушающих функцию почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В таких случаях также рекомендуется контролировать функцию почек перед началом лечения метформином.

Сердечная функция. Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. У пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью Глюкованс можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Глюкованс противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Йодосодержащие рентгеноконтрастные средства. Внутрисосудистое применение йодосодержащих контрастных средств может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и повышению риска развития лактоацидоза. Пациентам применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 ч после исследования, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Сочетанное применение глибенкламида с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется одновременный прием глибенкламида с алкоголем, фенилбутазоном или даназолом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Хирургические вмешательства. Необходимо прекратить применение препарата во время хирургического вмешательства, которое проводится под общей, спинальной или эпидуральной анестезией и не возобновлять ранее чем через 48 ч после проведения операции или восстановления перорального питания, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек.

Предупреждающие меры. Пациентам необходимо соблюдать диету, правильно распределять потребление углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела необходимо придерживаться низкокалорийной диеты.

Во время терапии препаратом следует регулярно выполнять физические упражнения. Необходимо регулярно проводить мониторинг лабораторных показателей (уровня гликемии и HbA1c).

Лечение пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы с применением сульфонилмочевины может привести к развитию гемолитической анемии. Поскольку глибенкламид входит в этот класс, необходимо с особой осторожностью применять Глюкованс у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и учесть переход на альтернативную терапию препаратами, которые не являются производными сульфонилмочевины.

Возможно ослабление восприятия тревожных признаков низкого уровня глюкозы в крови у пациентов с автономной нейропатией. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции почек или печени либо сниженной функцией щитовидной железы, гипофиза или коры надпочечников. У больных пожилого возраста существует риск развития пролонгированной гипогликемии, поэтому необходимо с особой осторожностью назначать глибенкламид данной категории пациентов и тщательно контролировать их состояние в начале лечения. В данной возрастной группе при определенных условиях сначала целесообразнее применять препараты сульфонилмочевины с более коротким периодом действия. У больных сахарным диабетом с признаками церебрального склероза выше риск развития гипогликемии. Значительные интервалы между приемами пищи, недостаточное обеспечение углеводами, непривычная физическая нагрузка, диарея или рвота могут повышать риск развития гипогликемии. При неоднократном употреблении алкоголя в большом количестве и при его постоянном употреблении возможно непредсказуемое усиление или ослабление действия препарата. Постоянное злоупотребление слабительными средствами может привести к нарушению обмена веществ. При несоблюдении плана лечения, недостаточном противодиабетическом действии препарата или наличии стрессовых ситуаций уровень глюкозы в крови может повышаться. Симптомами гипергликемии могут быть сухость во рту, зуд, грибковые или инфекционные заболевания кожи и снижение работоспособности. При необычных стрессовых ситуациях (травма, операция, инфекционное заболевание, сопровождающееся повышением температуры тела) возможно нарушение обмена веществ, что может привести к тяжелой гипергликемии, которая может потребовать временного перевода пациента на лечение инсулином. Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленной консультации с врачом в случае развития других заболеваний во время лечения. Необходим контроль приема таблеток у пациентов, нуждающихся в специальном уходе.

Пациентам с врожденной галактоземией, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, лактазной недостаточностью противопоказано применять препарат, поскольку он содержит лактозу.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Доклинические и клинические данные по применению препарата Глюкованс в период беременности отсутствуют.

Риск, связанный с сахарным диабетом. Неконтролируемый сахарный диабет в период беременности (гестационный или постоянный) повышает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Необходимо контролировать сахарный диабет в период оплодотворения для снижения риска развития врожденных аномалий.

Риск, связанный с метформином. Доклинические исследования не выявили негативного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и послеродовое развитие. Есть ограниченные данные по применению метформина у беременных, не указывающие на повышенный риск врожденных аномалий.

Риск, связанный с глибенкламидом. Глибенкламид противопоказано применять в период беременности. Доклинические исследования не выявили тератогенного действия. При отсутствии тератогенного действия у животных, пороки развития плода у людей не ожидаются, поскольку вещества, вызывающие пороки развития у человека, оказывают тератогенное действие на животных двух видов при проведении исследований. В клинической практике соответствующие данные, на основании которых формируется оценка потенциальных недостатков или фетотоксичности при применении глибенкламида в период беременности, отсутствуют.

Лечение. Адекватный контроль уровня глюкозы в крови способствует нормальному течению беременности у данной категории пациентов. Не следует применять препарат Глюкованс для лечения сахарного диабета в период беременности.

В случае планирования беременности, а также ее наступления рекомендуется перейти с пероральной гипогликемической терапии на терапию инсулином для поддержания уровня глюкозы в крови, максимально приближенного к норме. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови у новорожденного.

Кормление грудью. Метформин проникает в грудное молоко, но у новорожденных/младенцев, находившихся на грудном вскармливании при монотерапии метформином у матери, побочные эффекты не отмечены. Однако поскольку данные о проникновении глибенкламида в грудное молоко отсутствуют, а также в связи с риском развития гипогликемии у новорожденного препарат противопоказано применять в период кормления грудью.

Фертильность. Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, почти в 3 раза превышавших максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела. Глибенкламид не влиял на фертильность животных при пероральном применении в дозах 100 и 300 мг/кг/сут.

Дети. Препарат не рекомендуют применять у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Пациентам следует с особой осторожностью управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами из-за риска развития симптомов гипогликемии.

Взаимодействия

противопоказанные взаимодействия

По отношению к глибенкламиду

• Миконазол (для системного применения, гель для полости рта) — увеличивает выраженность гипогликемического действия с возможными проявлениями гипогликемии или даже комы (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Нерекомендованные взаимодействия

По отношению к препаратам сульфонилмочевины

• Алкоголь — эффект антабуса (непереносимость алкоголя), особенно для хлорпропамида, глибенкламида, глипизида, толбутамида. Повышение риска развития гипогликемических реакций (через ингибирование компенсаторных реакций) может привести к гипогликемической коме (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Следует избегать употребления алкоголя и спиртосодержащих лекарственных средств.
• Фенилбутазон (для системного применения) — усиливает гипогликемическое действие производных сульфонилмочевины (замещает их связь с протеинами плазмы крови и/или уменьшает их выведение). Рекомендуется применять другой противовоспалительный лекарственный препарат, имеющий меньшее количество взаимодействий, или предупредить пациента и усилить самоконтроль. При необходимости дозу препарата следует корректировать во время приема и после отмены противовоспалительных средств.

По отношению ко всем антидиабетическим препаратам

• Даназол — если эта комбинация является обязательной, необходимо предупредить пациента о повышении самоконтроля показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу препарата следует корректировать во время приема и после отмены даназола.

По отношению к метформину

• Алкоголь — алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском возникновения лактоацидоза, особенно при голодании, недоедании или печеночной недостаточности.
• Йодосодержащие рентгеноконтрастные вещества. Пациентам препарат следует отменить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 ч после исследования, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

По отношению ко всем антидиабетическим препаратам

• Хлорпромазин — при приеме в высоких дозах (100 мг хлорпромазина в сутки) повышается уровень глюкозы в крови (уменьшение выработки инсулина). Следует предупредить пациента и усилить самоконтроль показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу антидиабетического препарата следует корректировать во время приема и после отмены нейролептиков.
• ГКС и тетракозактиды (системного и местного действия) — повышение уровня глюкозы в крови, иногда сопровождающееся кетозом (снижают толерантность к углеводам). Следует предупредить пациента и усилить самоконтроль показателей глюкозы в крови. По возможности дозу следует корректировать во время приема и после отмены ГКС.
• ?₂-Агонисты — повышение уровня глюкозы в крови. Необходимо предупредить пациента, усилить контроль уровня глюкозы в крови, при необходимости перевести пациента на терапию инсулином.

По отношению к метформину

Некоторые лекарственные средства, например, НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут негативно повлиять на функцию почек, что может повысить риск возникновения лактоацидоза. В начале лечения указанными выше лекарственными средствами или при их применении в комбинации с метформином необходимо осуществлять тщательный контроль функции почек.

Транспортеры органических катионов (OCT). Метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2.

Одновременное применение метформина с:

• ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может снизить эффективность метформина;
• индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может увеличить всасывание в ЖКТ и эффективность метформина;
• ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может снизить почечный клиренс метформина с последующим повышением концентрации метформина в плазме крови;
• ингибиторами обоих OCT1 и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечный клиренс метформина.

Поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность при одновременном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку концентрации метформина в плазме крови могут возрасти. При необходимости следует взвесить возможность коррекции дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут повлиять на эффективность метформина.

По отношению к глибенкламиду

• Блокаторы ?-адренорецепторов — маскируют некоторые симптомы гипогликемии (тахикардию). Большинство неселективных блокаторов ?-адренорецепторов повышают частоту возникновения и степень тяжести гипогликемии. Пациенту необходимо контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения.
• Ингибиторы АПФ (например каптоприл, эналаприл) — снижение уровня глюкозы в крови. При необходимости следует корректировать дозу препарата Глюкованс во время и после прекращения приема ингибиторов АПФ.
• Флуконазол — увеличение Т_? сульфонилмочевины с возможными проявлениями гипогликемии. Следует предупредить пациента и усилить самоконтроль показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу следует корректировать во время приема и после отмены флуконазола.
• Бозентан: риск уменьшения выраженности гипогликемического действия глибенкламида, поскольку бозентан снижает концентрацию глибенкламида в плазме крови. При одновременном приеме — риск повышения уровня ферментов печени.
• Нужно предупредить пациента о необходимости проведения мониторинга уровня глюкозы в крови и уровней ферментов печени. При необходимости следует откорректировать дозу препарата.
• Секвестранты желчных кислот: при сочетанном применении концентрация глибенкламида в плазме крови снижается, что может привести к уменьшению выраженности гипогликемического действия. Данный эффект отсутствует, если глибенкламид принимать заблаговременно до применения другого лекарственного средства. Рекомендуется применять препарат Глюкованс минимум за 4 ч до приема секвестрантов желчных кислот.

Взаимодействия, которые следует учитывать

По отношению к глибенкламиду

• Десмопрессин — уменьшение выраженности антидиуретического действия.

Передозировка

может привести к развитию гипогликемии, поскольку препарат содержит сульфонилмочевину (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Значительная передозировка метформина или наличие сопутствующих факторов риска могут привести к развитию лактоацидоза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лактоацидоз является неотложным состоянием, лечить пациентов с лактоацидозом следует в стационаре. Самым эффективным мероприятием для выведения из организма лактата и метформина является гемодиализ.

Клиренс глибенкламида может быть длительным у пациентов с заболеваниями печени.

За счет плотной связи с белками глибенкламид не выводится во время гемодиализа.

Условия хранения

не требует особых условий хранения.

UA/CVM/1116/0116