Би-Престариум®, таблетки, контейнер, 5 мг/5 мг, №30
Laboratoires Servier, Франция

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Периндоприл. Механизм действия

Периндоприл ингибирует фермент, способствующий превращению ангиотензина I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). Этот фермент (киназа) является экзопептидазой, способствующей превращению ангиотензина I в ангиотензин II, который вызывает сужение сосудов, и распад вызывающего расширение сосудов брадикинина до не обладающего активностью гептапептида. Ингибирование АПФ вызывает снижение уровня ангиотензина II в плазме крови, что, в свою очередь, способствует повышению активности ренина в плазме крови (в результате подавления отрицательной обратной связи на выделение ренина) и вызывает снижение продукции альдостерона. Так как АПФ опосредованно способствует распаду брадикинина, подавление активности АПФ также способствует повышению активности как циркулирующей, так и местной калликреин-кининовой системы (и поэтому также вызывает активацию системы простагландинов). Данный механизм действия ингибиторов АПФ вызывает снижение АД и частично связан с возникновением некоторых нежелательных явлений (например кашля).

Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. У других его метаболитов в условиях эксперимента не отмечалось активности в отношении ингибирования АПФ.

Клиническая эффективность и безопасность. АГ

Периндоприл вызывает эффективное снижение АД при легкой, среднетяжелой и тяжелой АГ; снижение систолического и диастолического АД отмечается у пациента как в вертикальном, так и в горизонтальном положении.

Периндоприл вызывает снижение периферического сосудистого сопротивления, что приводит к снижению АД. В результате этого увеличивается периферический кровоток, при этом эффект на ЧСС отсутствует. Скорость клубочковой фильтрации обычно не изменяется, тогда как почечный кровоток обычно увеличивается.

После однократного приема препарата максимальный антигипертензивный эффект возникает через 4–6 ч и поддерживается в течение не менее 24 ч: соотношение Т/Р (эффективность перед приемом следующей дозы/максимальная эффективность) периндоприла составляет 87–100%.

Препарат вызывает быстрое снижение АД. У пациентов с ответом на лечение АД нормализуется в течение месяца, и этот эффект сохраняется без развития тахифилаксии.

При прекращении применения периндоприла не развивается эффект отмены.

При применении периндоприла уменьшается гипертрофия левого желудочка.

В клинических исследованиях было подтверждено, что периндоприл обладает сосудорасширяющим эффектом. В крупных артериях он вызывает улучшение эластичности, а в малых артериях — уменьшение соотношения толщины стенки к просвету сосуда.

Предупреждение кардиоваскулярных осложнений у пациентов с задокументированной стабильной ИБС. EUROPA — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, продолжавшееся 4 года. 12 218 взрослых пациентов рандомизировали на следующие группы: 6110 пациентов получали периндоприла тертбутиламин в дозе 8 мг (что эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) и 6108 пациентов получали плацебо. В это исследование были включены пациенты с подтвержденной ИБС и без сердечной недостаточности с клиническим подтверждением. В общей сложности 90% пациентов имели в анамнезе инфаркт миокарда и/или операцию реваскуляризации. Большая часть пациентов в исследовании получали периндоприл как дополнение к стандартной терапии дезагрегантами, гиполипидемическими препаратами и блокаторами ?-адренорецепторов.

Амлодипин. Механизм действия. Амлодипин — ингибитор трансмембранного тока ионов кальция в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов из группы дигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК)

Механизм гипотензивного действия амлодипина вызван прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает выраженность симптомов стенокардии, полностью не установлен, тем не менее амлодипин v общую ишемию нагрузки благодаря нижеперечисленным механизмам:

• амлодипин вызывает дилатацию периферических артериол и v ОПСС (постнагрузку). Поскольку ЧСС не изменяется, v нагрузки на сердце v потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;
• амлодипин частично способствует дилатации основных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных участках миокарда. Такая дилатация ^ поступление кислорода к миокарду у больных с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

Клиническая эффективность и безопасность. У пациентов с АГ применение амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически выраженное v АД в течение 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному и постепенному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.

У пациентов со стенокардией применение амлодипина 1 раз в сутки ^ общее время физической нагрузки, время до возникновения приступа стенокардии и ^ время до возникновения депрессии сегмента ST на 1 мм, v частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина.

С приемом амлодипина не связаны какие-либо негативные метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с БА, сахарным диабетом и подагрой.

ИБС. Эффективность амлодипина при профилактике клинических событий у пациентов с ИБС оценивали в независимом мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1997 пациентов — CAMELOT. В течение 2 лет 663 пациента принимали амлодипин в дозе 5–10 мг, 673 пациента — эналаприл в дозе 10–20 мг и 655 пациентов — плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, блокаторами ?-адренорецепторов, диуретиками и ацетилсалициловой кислотой. Основные результаты, касающиеся эффективности, приведены в таблице ниже. Результаты исследования демонстрируют, что терапия амлодипином была связана с меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и операций реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Таблица.Количество случаев значительных клинических результатов в исследовании CAMELOT

Сердечная недостаточность. Исследования гемодинамики и клинические исследования с контролем нагрузки с участием пациентов с сердечной недостаточностью (функциональный класс II–IV по NYHA) продемонстрировали, что амлодипин не приводил к клиническому ухудшению в соответствии с результатами показателей переносимости физических нагрузок, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматики.

Цель плацебо-контролируемого исследования PRAISE — оценить влияние амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью функциональный класс III–IV по NYHA, принимающих дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. В исследовании было продемонстрировано, что применение амлодипина не повысило риск летальности или заболеваемости/летальности, связанных с сердечной недостаточностью.

PRAISE-2 — долгосрочное плацебо-контролируемое исследование. Цель исследования — оценить влияние амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью (функциональный класс III–IV по NYHA), без клинических симптомов или объективных данных, подтверждающих или лежащих в основе ИБС. Пациенты, принимавшие участие в исследовании, длительно применяли ингибиторы АПФ, препараты дигиталиса и диуретики. Исследование показало, что амлодипин не влияет на общую кардиоваскулярную летальность. В рамках исследования прием амлодипина ассоциировался с увеличением числа сообщений об отеке легких.

Исследование (ALLHAT) — оценка различных типов лечения для предупреждения сердечных приступов. Рандомизированное двойное слепое исследование по изучению заболеваемости/летальности ALLHAT (антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для профилактики сердечных приступов) проводилось у пациентов с легкой и умеренной АГ для сравнения современных терапевтических средств: амлодипина в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут.

В исследовании принимали участие 33 357 пациентов с АГ в возрасте 55 лет, которых наблюдали в среднем в течение 4,9 года. У пациентов отмечали хотя бы один дополнительный кардиоваскулярный фактор риска, в том числе предшествующий инфаркт миокарда или инсульт >6 мес до включения в исследование или подтверждение другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (всего 51,5%), диабет II типа (36,1%), дислипидемия ЛПВП <35 мг/дл (11,6%), гипертрофия левого желудочка, которая установлена на ЭКГ или при эхоКГ (20,9%), курение (21,9%).

Первичная конечная точка исследования была комбинированной и состояла из летальных осложнений ИБС или нелетального инфаркта миокарда. Статистически достоверной разницы в показателях первичной конечной точки между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона не выявлено: относительный риск 0,98; 95% ДИ (0,90–1,07); p=0,65. Среди вторичных конечных точек: частота возникновения сердечной недостаточности (составляющая комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была достоверно выше в группе принимавших амлодипин по сравнению с группой хлорталидона (10,2% против 7,7%, относительный риск 1,38; 95% ДИ [1,25–1,52]; p<0,001). Однако достоверной разницы в летальности от любых причин между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона не установлено (относительный риск 0,96; 95% ДИ [0,89–1,02]; p=0,20).

Свойства, общие для периндоприла и амлодипина. Исследование ASCOT-BLPA (англо-скандинавское исследование кардиоваскулярных исходов — антигипертензивная ветвь) по изучению заболеваемости и летальности проведено с участием 19 257 пациентов в возрасте 40–79 лет с АГ, у которых отмечали не менее 3 из следующих кардиоваскулярных факторов риска: гипертрофия левого желудочка (установлена по данным ЭКГ или эхоКГ), другие отклонения, выявленные на ЭКГ, сахарный диабет II типа, заболевания периферических артерий, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, мужской пол, возраст >55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, курение, соотношение уровня общего ХС в плазме крови к ХС ЛПВП 6 и больше, семейный анамнез раннего возникновения ИБС.

Основная цель исследования — оценка и сравнение долговременного влияния двух режимов длительной антигипертензивной терапии на комбинированную конечную точку — нелетальный инфаркт миокарда, включая бессимптомный инфаркт миокарда, и летальные осложнения ИБС, а именно — амлодипин в комбинации с периндоприлом, который добавляли в случае необходимости снижения АД, по сравнению с терапией атенололом в сочетании с диуретиком бендрофлуметиазидом, который добавляли в случае необходимости снижения АД.

В конце исследования большинство пациентов (78%, 14 974 из 19 242) получали минимум два антигипертензивных средства и лишь 15% (1401 из 9634) и 9% (857 из 9608) получали монотерапию амлодипином и атенололом соответственно.

Исследование было досрочно остановлено в среднем через 5,5 лет наблюдений по решению Совета по мониторингу данных по безопасности (Data Safety Monitoring Board — DSMB), поскольку отмечена значительно более высокая летальность в группе применения терапии на основе атенолола по сравнению с группой принимавших амлодипин.

По результатам исследования отмечалось недостоверное снижение первичной конечной точки, состоящей из нелетального инфаркта миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и летальных осложнений ИБС, на 10% в группе пациентов, получавших комбинацию амлодипин/периндоприл, по сравнению с группой атенолол/бендрофлуметиазид. Однако выявлено достоверное снижение всех показателей вторичных конечных точек (за исключением летальной и нелетальной сердечной недостаточности) в группе пациентов, получавших амлодипин/периндоприл.

Конечные точки:

Фармакокинетика. Скорость и степень абсорбции периндоприла и амлодипина как монопрепаратов, так и в составе фиксированной комбинации Би-Престариум достоверно не отличаются.

Периндоприл. Абсорбция. После приема per os периндоприл быстро абсорбируется, C_max в плазме крови достигается на протяжении 1 ч. Период полураспада периндоприла в плазме крови — 1 ч.

Периндоприл является пролекарством. 27% общей дозы принятого периндоприла достигает кровотока в виде активного метаболита — периндоприлата. Кроме активного метаболита — периндоприлата, препарат образует 5 неактивных метаболитов. C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 ч после приема.

Прием пищи уменьшает трансформацию периндоприла в периндоприлат, следовательно, v его биодоступность, поэтому дозу периндоприла аргинина рекомендуется принимать однократно утром перед едой.

Распределение. Установлена линейная зависимость между дозой периндоприла и его плазменной концентрацией. Объем распределения (V_d) несвязанного периндоприлата ?0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови — 20%, главным образом с АПФ, но этот показатель является дозозависимым.

Экскреция. Периндоприлат экскретируется с мочой. Конечный T_? несвязанной фракции ?17 ч. Стадия равновесной концентрации в плазме крови достигается через 4 дня от начала лечения.

Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста, а также у больных с сердечной или почечной недостаточностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поэтому обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия.

Печеночная недостаточность. Диализный клиренс периндоприлата — 70 мл/мин.

Кинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени: печеночный клиренс периндоприла v вдвое. Однако количество образуемого периндоприлата не уменьшается. Следовательно, таким больным не требуется коррекция дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Амлодипин

Абсорбция, распределение, связывание с белками. После приема per os терапевтических доз амлодипина он хорошо абсорбируется и достигает C_max в крови через 6–12 ч после приема. Абсолютная биодоступность — 64–80%. V_d =21 л/кг массы тела. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Биотрансформация/экскреция. T_? из плазмы крови ?35–50 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки.

Биотрансформация амлодипина в основном метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 60% метаболитов экскретируется с мочой и 10% — в неизмененном виде.

Пациенты пожилого возраста: время достижения плазменной C_max амлодипина у лиц пожилого возраста и молодых пациентов является одинаковым. У пациентов пожилого возраста наблюдается тенденция к v клиренса амлодипина и, соответственно, ^ AUC и T_?. Повышение показателя AUC и T_? у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям исследуемых пациентов.

Печеночная недостаточность: существует очень ограниченное количество клинических данных о назначении амлодипина пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина v, это вызывает ^ T_? и AUC на ?40–60%.

Показания

АГ и/или ИБС (если необходимо лечение периндоприлом и амлодипином).

Применение

для применения per os.

Взрослым назначают по 1 таблетке в сутки однократно, желательно утром перед едой. Таблетка не подлежит делению. Дозу следует подбирать индивидуально для каждого пациента с учетом показаний к применению, течения заболевания и показателей АД. Максимальная суточная доза — 1 таблетка Би-Престариум 10 мг/10 мг.

Пациенты из групп риска — см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Пациенты с нарушением функции почек и пациенты пожилого возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Выведение периндоприлата снижается у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов пожилого возраста, поэтому во время лечения необходимо проводить частый контроль уровня креатинина и калия.

Би-Престариум можно назначать пациентам с клиренсом креатинина ?60 мл/мин и не следует назначать больным с клиренсом креатинина <60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов препарата в отдельности.

При хорошей переносимости дозирование амлодипина одинаково для пациентов молодого и пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста рекомендуется обычный режим дозирования, но повышение дозы необходимо выполнять с осторожностью.

Концентрация амлодипина в плазме крови не зависит от степени нарушения функции почек.

Амлодипин не выводится при диализе.

Нарушение функции печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Отсутствуют рекомендации по дозированию для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени, поэтому подбирать дозу необходимо с осторожностью, начинать следует с самых низких доз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Для выбора оптимальной начальной и поддерживающей дозы лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени необходимо отдельно подбирать дозу амлодипина и периндоприла. Исследования фармакокинетики амлодипина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени прием амлодипина следует начинать с минимальных доз и постепенно повышать.

Противопоказания

• гиперчувствительность к периндоприлу или какому-либо другому препарату— ингибитору АПФ, амлодипину (или производному дигидропиридина) или к любому вспомогательному веществу;

• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ;

• врожденный или идиопатический ангионевротический отек;

• тяжелая артериальная гипотензия;
• шок, включая кардиогенный;

• обструкция выхода из левого желудочка (например аортальный стеноз тяжелой степени);

• сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой;

• беременные или женщины, планирующие беременность (см. Применение в период беременности);

• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²).

Побочные эффекты

наиболее частыми сообщаемыми побочными реакциями при отдельном применении периндоприла и амлодипина являются: отеки, сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения), дисгевзия, парестезии, нарушения зрения (включая двоение), звон в ушах, вертиго, пальпитация, приливы, гипотензия (и связанные с ней симптомы), одышка, кашель, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, изменение ритма дефекации, диарея, запор, зуд, сыпь, экзантема, отек суставов (отек лодыжек), спазмы мышц, повышенная утомляемость, астения.

Во время клинических исследований и/или послерегистрационного применения периндоприла или амлодипина наблюдались представленные ниже побочные реакции, которые классифицированы в соответствии со словарем стандартизированной медицинской терминологии MedDRA по системам организма с такой частотой возникновения: очень часто (?1/10); часто (от ?1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (нельзя определить по имеющейся информации).

*Частота была рассчитана по данным спонтанных сообщений о побочных реакциях, выявленных в ходе клинических исследований.

Особые указания

все предостережения, которые связаны с каждым из компонентов препарата, касаются фиксированной комбинации Би-Престариум.

Для периндоприла. Гиперчувствительность/ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Это может произойти в любой момент во время лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить прием лекарственного средства и установить необходимый контроль за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. Когда отек распространяется только в зоне лица и губ, состояние пациента обычно улучшается без лечения. Назначение антигистаминных препаратов может быть полезным для уменьшения выраженности симптомов.

Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. В случаях, когда отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань с вероятным возникновением обструкции дыхательных путей, необходимо срочное проведение неотложной терапии, которая может включать введение адреналина и/или поддержание проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под постоянным медицинским наблюдением до полного и устойчивого исчезновения симптомов.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, могут отмечать повышенный риск возникновения ангионевротического отека при приеме ингибиторов АПФ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

У пациентов во время лечения ингибиторами АПФ сообщалось о редких случаях возникновения интестинальной ангиоэдемы. У таких пациентов выявляли абдоминальную боль (с тошнотой и рвотой или без них), в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отека лица не наблюдалось и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинальной ангиоэдемы установлен во время компьютерной томографии или УЗИ либо в ходе хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать возможность возникновения интестинальной ангиоэдемы (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Пациенты, которые одновременно лечатся ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом), могут принадлежать к группе повышенного риска развития ангионевротического отека (например отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Гипотензия. Ингибиторы АПФ могут вызвать резкое снижение АД. Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной АГ и чаще возникает у пациентов с гиповолемией, например при терапии диуретиками, бессолевой диете, гемодиализе, диарее или рвоте, или у пациентов с тяжелой ренинзависимой АГ (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациентам с высоким риском возникновения симптоматической гипотензии, а также с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта, при лечении препаратом Би-Престариум следует тщательно контролировать АД, функцию почек, а также концентрацию калия в плазме крови.

При возникновении гипотензии пациента необходимо перевести в горизонтальное положение и в случае необходимости ввести в/в 0,9% р-р хлорида натрия. Транзиторная гипотензия в начале лечения не является противопоказанием к дальнейшему приему препарата, который обычно можно продолжать после восстановления ОЦК и нормализации АД.

Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выхода из левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. Среди пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом или прокаинамидом либо при сочетании этих отягощающих факторов, особенно при нарушениях функции почек. Если периндоприл назначают таким пациентам, рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также больные должны знать, что необходимо сообщать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Существуют данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая ОПН). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может происходить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и АД. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

У пациентов с нарушением функции почек во время лечения необходимо проводить частый контроль уровня креатинина и калия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

На фоне приема ингибиторов АПФ у некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки может отмечаться обратимое повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в плазме крови. Это более характерно для пациентов с почечной недостаточностью. Наличие реноваскулярной АГ повышает риск возникновения тяжелой гипотензии и почечной недостаточности.

У некоторых пациентов с АГ, у которых до начала лечения не выявлено реноваскулярных заболеваний, отмечено повышение уровней мочевины в крови и креатинина в плазме крови, обычно незначительное и временное, особенно когда периндоприл назначали одновременно с диуретиком. Это более характерно для пациентов с уже существующим нарушением функции почек.

Печеночная недостаточность. Редко прием ингибиторов АПФ был связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в быстро прогрессирующий некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациенты, у которых на фоне приема ингибитора АПФ развивается желтуха или значительно повышается уровень печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибитора АПФ и получить соответствующее медицинское обследование и лечение (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза ЛПНП. Сообщалось о редких случаях возникновения опасных для жизни анафилактоидных реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении плазмафереза ЛПНП с использованием декстрансульфата. Развития можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибиторами АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии. Сообщалось о возможности возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии препаратами, содержащими пчелиный яд. Этих реакций можно избежать при временном прекращении применения ингибиторов АПФ, но реакции могут возникнуть вновь при неосторожном возобновлении лечения.

Хирургическое вмешательство/анестезия. При хирургическом вмешательстве или при проведении анестезии, особенно при применении анестетика, который приводит к снижению АД, Би-Престариум может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного высвобождения ренина. Препарат следует отменить за один день до хирургического вмешательства. Если развилась гипотензия и считается, что она вызвана именно этим механизмом, состояние больного можно нормализовать увеличением ОЦК.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, отмечали повышение концентрации калия в плазме крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст (>70 лет), сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, и одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), с пищевыми добавками, содержащими калий, или заменителями соли с калием либо прием других препаратов, вызывающих повышение концентрации калия в плазме крови (гепарин). Употребление пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезную, иногда летальную аритмию. Если одновременный прием периндоприла и любого из вышеупомянутых веществ считается уместным, их следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Расовый фактор. Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у больных другой расы. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает АД у пациентов негроидной расы с АГ, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Кашель. Сообщалось о возникновении кашля при приеме ингибиторов АПФ. Этот кашель является непродуктивным, длительным и прекращается после отмены препарата. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, должен быть частью дифференциального диагноза кашля.

Пациентам с сахарным диабетом, принимающим пероральные сахароснижающие средства или получающим инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень гликемии в первый месяц терапии ингибиторами АПФ (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Для амлодипина. Безопасность и эффективность применения амлодипина в состоянии гипертонического криза не доказаны.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени T_? амлодипина является удлиненным и значение AUC — высоким. Поэтому лечение амлодипином необходимо начинать с минимальных доз, соблюдая осторожность как при инициализации лечения, так и при повышении дозы. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени могут потребоваться постепенный подбор доз и тщательный мониторинг.

Пациентам с сердечной недостаточностью назначать амлодипин следует с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III–IV функциональный класс по NYHA) при применении амлодипина частота случаев развития ангионевротического отека легких была выше по сравнению с применением плацебо (см. Фармакодинамика). Антагонисты кальция, включая амлодипин, необходимо назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, так как они могут повышать риск развития кардиоваскулярных событий и летальности в будущем.

Пациенты пожилого возраста. Повышение дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью (см. Фармакодинамика и ПРИМЕНЕНИЕ).

Пациентам с почечной недостаточностью амлодипин можно применять в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности. Амлодипин не выводится при диализе.

Для препарата Би-Престариум. Би-Престариум можно назначать пациентам с клиренсом креатинина ?60 мл/мин и не следует назначать при клиренсе креатинина <60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов препарата в отдельности.

В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не рекомендуется его назначать.

Применение в период беременности и кормления грудью. Применение препарата Би-Престариум противопоказано в период беременности.

Применение препарата Би-Престариум не рекомендуется в период кормления грудью. В случае необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить.

Беременность. Применение ингибиторов АПФ противопоказано в период беременности. Убедительных эпидемиологических доказательств тератогенного риска при применении ингибиторов АПФ в I триместр беременности нет; однако нельзя исключать небольшое повышение этого риска. В тех случаях, когда продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. Если в период лечения подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения у беременных. Известно, что прием ингибиторов АПФ во время II и III триместра беременности приводит к фетотоксичности (нарушение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если же ингибиторы АПФ применяли со II триместра беременности, рекомендуется УЗИ для оценки функции почек и строения черепа новорожденного. Новорожденных, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии.

Безопасность применения амлодипина у беременных не установлена.

В исследованиях на животных токсическое воздействие на репродуктивность отмечали при введении высоких доз. Применение препарата в период беременности рекомендуется только в случае отсутствия безопасного альтернативного лечения и когда заболевание составляет высокий риск для матери и плода.

Кормление грудью. Не рекомендуется применение периндоприла в период кормления грудью в связи с отсутствием данных. Во время кормления грудью желательно назначить альтернативное лечение с более исследованным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного младенца.

Неизвестно, проникает ли амлодипин в грудное молоко. Решение о продлении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении лечения амлодипином следует принимать, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от лечения амлодипином для матери.

Фертильность. Периндоприл. Влияние на репродуктивную функцию или фертильность отсутствует.

Амлодипин. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоида у некоторых пациентов, получавших лечение блокаторами кальциевых каналов. Клинические данные относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточны. Известно, что в исследовании на крысах выявлено побочное действие на фертильность самцов.

Дети. Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия исследований с участием этой группы пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Возможно нарушение реакции водителя при возникновении головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Взаимодействия

все предостережения, которые связаны с каждым из компонентов препарата, касаются фиксированной комбинации Би-Престариум.

Для периндоприла

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарин, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и фиксированная комбинация с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазол). Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано(см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)

Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или пациентов с нарушением функции почек риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек, а также кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.

Не рекомендуется одновременное применение (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)

Алискирен. У любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушением функцией почек, риск возникновения гиперкалиемии, снижения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.

Из опубликованных данных известно, что у пациентов с диагностированным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (в том числе ОПН) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на РААС. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может быть использована в отдельных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и АД.

Калийсберегающие диуретики (например триамтерен, амилорид и др.), соли калия. Возникновение гиперкалиемии (возможно, летальной) особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендуются для одновременного применения с периндоприлом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Однако если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль уровня калия в плазме крови. Информацию о применении спиронолактона при сердечной недостаточности см. в разделе Препараты, одновременное назначение с которыми требует особого внимания.

Литий. Одновременный прием лития и ингибиторов АПФ не рекомендуется из-за возможности возникновения обратимого повышения концентрации лития в плазме крови и, соответственно, повышения его токсичности (тяжелой нейротоксичности). Однако если необходимость такой комбинации является обоснованной, следует тщательно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Эстрамустин. Существует риск возникновения ангионевротического отека (ангиоэдемы).

Препараты, одновременное назначение с которыми требует особого внимания

В эпидемиологических исследованиях имеется предположение, что одновременное применение ингибиторов АПФ и сахароснижающих средств (инсулина, пероральных сахароснижающих средств) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще всего этот феномен может возникнуть в первые недели комбинированного лечения и в случае почечной недостаточности.

Диуретики. У пациентов, принимающих диуретики, и особенно у пациентов с нарушением водно-электролитного баланса возможно чрезмерное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается в случае отмены диуретика, увеличения ОЦК или потребления соли до начала терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз с постепенным повышением. В случае АГ, когда ранее назначенный диуретик мог вызвать дефицит воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика со временем может быть возобновлен) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика применение ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). Особого внимания требует одновременное применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 до 50 мг/сут с низкими дозами ингибитора АПФ. В случае несоблюдения рекомендаций по назначению такой комбинации существует риск возникновения гиперкалиемии (возможно, летальной) при лечении пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации NYHA и фракцией выброса <40%, ранее лечившихся ингибитором АПФ и петлевым диуретиком. Перед назначением такой комбинации следует удостовериться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно на протяжении первого месяца лечения и в дальнейшем — ежемесячно.

Рацекадотрил. Известно, что лечение ингибиторами АПФ (например периндоприлом) может вызвать развитие ангионевротического отека. Этот риск может повышаться при одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственное средство, которое применяют для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус). Пациенты, одновременно принимающие ингибиторы mTOR, могут принадлежать к группе повышенного риска развития ангионевротического отека (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

НПВП, в том числе ацетилсалициловая кислота ?3 г/сут. Возможно снижение антигипертензивного эффекта при одновременном применении ингибиторов АПФ с такими НПВП, как: ацетилсалициловая кислота, в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2, неселективные НПВП. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе вероятности развития ОПН, повышению уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, в частности у пациентов пожилого возраста. Пациентам требуется поддержание адекватного ОЦК, также необходимо тщательно контролировать функцию почек после начала лечения такой комбинацией и периодически во время дальнейшей терапии.

Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин). У пациентов, которым назначена комбинация глиптина и ингибитора АПФ, повышается риск возникновения ангиоэдемы вследствие снижения глиптином активности дипептидилпептидазы-IV (ДПП-IV).

Симпатомиметики могут уменьшать выраженность антигипертензивного действия ингибиторов АПФ.

Золото. При одновременном применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) редко могут возникнуть реакции, подобные таковым при применении нитратов (покраснение лица, приливы, тошнота, рвота и гипотензия).

Для амлодипина

Не рекомендуется одновременное применение

Дантролен (инфузия): в экспериментальных исследованиях после применения верапамила и дантролена в/в отмечали фибрилляцию желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией. Учитывая возможность возникновения гиперкалиемии, рекомендуется избегать одновременного назначения таких антагонистов кальция, как амлодипин, пациентам со злокачественной гипертермией и пациентам, у которых предполагается злокачественная гипертермия.

Препараты, одновременное применение с которыми требует особой осторожности

Индукторы CYP 3A4. Данные о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин отсутствуют. Одновременное применение индукторов CYP 3A4, таких как рифампицин, гиперикум перфоратум, может вызвать снижение концентрации амлодипина в плазме крови. Назначать амлодипин в комбинации с индукторами CYP 3A4 следует с осторожностью.

Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторами протеаз, противогрибковыми производными имидазола и триазола, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать повышение концентрации амлодипина. Клиническое проявление вышеупомянутых фармакокинетических изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. В таких случаях необходимо проводить клинический мониторинг и проводить коррекцию дозы. Существует повышенный риск возникновения гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Рекомендуется тщательное наблюдение за такими больными.

Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания

При применении амлодипина с другими лекарственными средствами с антигипертензивными свойствами возможен аддитивный антигипертензивный эффект.

Такролимус. При одновременном назначении амлодипина существует риск повышения концентрации такролимуса в крови. Во избежание токсического действия такролимуса необходимо контролировать его концентрацию в крови и при необходимости подбирать дозу пациентам, которым к лечению добавляют амлодипин.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других людей не проводились. Исключение составляют пациенты после трансплантации почки, у которых наблюдалось изменение концентрации циклоспорина с повышением в среднем на 0–40%. Пациентам после трансплантации почки, принимающим амлодипин и циклоспорин, следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови и при необходимости снизить дозу циклоспорина.

Симвастатин. Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к повышению концентрации симвастатина на 77% по сравнению с его приемом в виде монотерапии. Пациентам следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Другие комбинации. В клинических исследованиях по взаимодействию доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина.

При одновременном применении амлодипина и грейпфрутов или грейпфрутового сока возможно повышение биодоступности амлодипина и, соответственно, у некоторых пациентов возможно усиление гипотензивного эффекта.

Общие свойства периндоприла и амлодипина

Препараты, одновременное применение с которыми требует особой осторожности: баклофен усиливает антигипертензивный эффект. Следует контролировать АД. При необходимости — проводить коррекцию дозы.

Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания:

• антигипертензивные средства (такие как блокаторы ?-адренорецепторов) и вазодилататоры: одновременное применение этих средств может усилить гипотензивный эффект периндоприла и амлодипина; сочетанное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может вызвать дальнейшее снижение АД, поэтому их следует назначать с осторожностью;
• ГКС, тетракозактид: ослабление антигипертензивного эффекта (из-за задержки воды и солей ГКС);
• блокаторы ?-адренорецепторов (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск возникновения ортостатической гипотензии;
• амифостин: может усиливать антигипертензивный эффект амлодипина;
• трициклические антидепрессанты/антипсихотропные средства/анестетики: усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск возникновения ортостатической гипотензии.

Передозировка

о случаях передозировки препарата не сообщалось. Данные по сознательной передозировке амлодипина ограничены.

Симптомы: на основании имеющихся данных можно предположить, что прием очень высоких доз может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и вероятному возникновению рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, возможно, длительной системной гипотензии и шоке с летальным исходом.

Лечение клинически выраженной гипотензии, вызванной передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, в частности частого мониторинга функции сердца и дыхательной функции, переведения пациента в горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями и внимательного мониторинга ОЦК и мочевыделения.

Назначение вазоконстриктора может быть полезным в восстановлении тонуса сосудов и АД, если отсутствуют противопоказания. В/в введение кальция глюконата может помочь устранению последствий блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях уместно промывание желудка. Исследование на здоровых добровольцах показало, что прием активированного угля через 2 ч после приема 10 мг амлодипина снижает скорость абсорбции амлодипина в организме. В системном кровообращении амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, поэтому назначение гемодиализа неэффективно.

Информация о передозировке периндоприла ограничена. При передозировке ингибиторов АПФ могут возникнуть гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитация, брадикардия, головокружение, тревога и кашель.

При передозировке рекомендуется в/в введение р-ра хлорида натрия 0,9%. При возникновении гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение. Следует рассмотреть возможность проведения инфузии с ангиотензином II и/или в/в введения катехоламинов. Периндоприл может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При возникновении устойчивой к лечению брадикардии может быть применен искусственный водитель ритма. Необходимо осуществлять постоянный мониторинг основных показателей жизнедеятельности, уровня концентрации электролитов и креатинина в плазме крови.

Условия хранения

хранить таблетки в плотно закрытом контейнере. Не требует специальных температурных условий хранения.