Аторвакор®, таблетки покрытые оболочкой, 10 мг, №60
Фармак, Украина

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Аторвакор представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (ГМГ-КоА)-редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат — ранний этап биосинтеза ХС, который ограничивает скорость его образования.

Аторвакор является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе ХС. ХС и ТГ циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП, ЛППП (липопротеины промежуточной плотности), ЛПНП и ЛПОНП. ТГ и ХС в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП формируются из ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышенные уровни общего ХС (ОХС), ХС ЛПНП и аполипопротеина В (апо B) в плазме крови приводят к развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как повышенные уровни ХС ЛПВП связаны со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень ХС и липопротеинов в плазме путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС и посредством увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает выработку ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин снижает уровень ХС ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, то есть у тех, кто редко отвечает на лечение другими гиполипидемическими лекарственными средствами.

Многочисленные клинические исследования показали, что повышенные уровни ОХС, ХС ЛПНП и апо B (мембранный комплекс для транспорта ХС ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Подобным образом сниженные уровни ХС ЛПВП (и его транспортного комплекса — аполипопротеина А (апо A)) связаны с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются прямо пропорционально уровню ОХС и ХС ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС ЛПВП.

Аторвастатин снижает уровень ОХС, ХС ЛПНП и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Аторвастатин также снижает уровни ХС ЛПОНП и ТГ, а также предопределяет неустойчивое повышение уровня ХС ЛПВП и апо A-1. Аторвастатин снижает уровень ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, апо В, ТГ и ХС не-ЛПВП, а также повышает уровень ХС ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает ХС ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

Аналогично ЛПНП, липопротеины, обогащенные ХС и ТГ, в том числе ЛПОНП, ЛППП и остальные, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни ТГ в плазме крови часто оказываются в триаде с низкими уровнями ХС ЛПВП и маленькими частичками ЛПНП, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска развития ИБС. Не было последовательно доказано, что общий уровень ТГ в плазме крови как таковой является независимым фактором риска развития ИБС. Кроме того, не установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижения уровня ТГ на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Аторвастатин так же, как и его некоторые метаболиты, является фармакологически активным у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует со снижением уровня ХС ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Фармакокинетика

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема. C_max в плазме крови достигаются в течение 1–2 ч. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходящее лекарственное средство) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — примерно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или с предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25 и 9% соответственно, исходя из показателей C_max и AUC, снижение уровня ХС ЛПНП является аналогичным, независимо от того, принимается Аторвакор с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30% для C_max и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня ХС ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, которое составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании данных исследований на животных считается, что Аторвакор способен проникать в грудное молоко человека (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов ?-окисления. В исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Примерно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не претерпевает кишечно-печеночной рециркуляции. Средний T_? аторвастатина из плазмы крови человека составляет примерно 14 ч, но период полууменьшения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 ч из-за вклада активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.

Популяции пациентов. Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови выше (примерно 40% для C_max и 30% для AUC) у здоровых лиц пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дети. Фармакокинетические данные относительно пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от концентрации в плазме у мужчин (C_max примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня ХС ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или снижение ХС ЛПНП, а следовательно, коррекции дозы препарата пациентам с нарушениями функции почек не требуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Гемодиализ. Несмотря на то что исследования при участии пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс препарата Аторвакор, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатина в плазме заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Показатели C_max и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда — Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда — Пью показатели C_max и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Таблица 1.Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

^&Данные, указанные как изменение в x раз, представляют собой простое соотношение между количеством случаев одновременного применения препаратов и применения только аторвастатина (то есть 1-кратный = без изменения). Данные, указанные в процентах, представляют собой процентную разницу относительно показателей при применении аторвастатина отдельно (то есть 0% = без изменения).

^#Относительно клинической значимости см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

^*Сообщалось о значительном повышении AUC (в 2,5 раза) и/или C_max (до 71%) при избыточном потреблении грейпфрутового сока (750 мл–1,2 л в сутки или более).

^**Одиночный случай, зафиксированный через 8–16 ч после приема дозы препарата.

^†Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку показано, что отсроченное применение аторвастатина после применения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

^‡Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в минимальной необходимой дозе.

Таблица 2.Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

^#Относительно клинической значимости см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

Показания

предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ИБС, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как возраст, курение, АГ, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, Аторвакор показан для:

• снижения риска возникновения инфаркта миокарда;
• снижения риска возникновения инсульта;
• снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и без клинически выраженной ИБС, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или АГ, препарат Аторвакор показан для:

• снижения риска возникновения инфаркта миокарда;
• снижения риска возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ИБС Аторвакор показан для:

• снижения риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;
• снижения риска возникновения летального и нелетального инсульта;
• снижения риска проведения процедур реваскуляризации;
• снижения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
• снижения риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

• В дополнение к диете, чтобы снизить повышенные уровни ОХС, ХС ЛПНП, апо В и ТГ, а также для повышения уровня ХС ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
• В дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями ТГ в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
• Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.
• Для снижения уровня ОХС и ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (такими как аферез ЛПНП) или если такие методы недоступны.
• В дополнение к диете для снижения уровней ОХС, ХС ЛПНП и апо В у мальчиков и у девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов следующие:

а) ХС ЛПНП остается ?190 мг/дл или

б) ХС ЛПНП ?160 мг/дл и:

• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
• два либо более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Применение

гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона). Рекомендуемая начальная доза препарата Аторвакор составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, требующих значительного снижения уровня ХС ЛПНП (более чем на 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата Аторвакор находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любое время и независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающие дозы препарата Аторвакор должны быть подобраны индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы препарата Аторвакор следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 нед и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10–17 лет). Рекомендуемая начальная доза препарата Аторвакор составляет 10 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза — 20 мг/сут (дозы препарата, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально, в соответствии с целью лечения. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом в 4 нед или более.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Доза препарата Аторвакор для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 10–80 мг/сут. Аторвакор следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия. Аторвакор можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом использовать с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Заболевания почек не влияют ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ХС ЛПНП при применении препарата Аторвакор; следовательно, коррекции дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз. Следует избегать лечения препаратом Аторвакор пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир) или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Аторвакор следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, и применять в минимальной необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, пациентам с ВИЧ, принимающим в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата Аторвакор следует ограничить 20 мг, а также рекомендуется проводить необходимые клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата Аторвакор. Для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение препаратом Аторвакор следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата Аторвакор (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Противопоказания

активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии;

• гиперчувствительность к какому-либо из компонентов лекарственного средства; период беременности и кормления грудью; женщины детородного возраста, которые не используют контрацептивы.

Побочные эффекты

пять наиболее распространенных побочных реакций у пациентов, получавших лечение аторвастатином, которые приводили к прекращению применения препарата: миалгия, диарея, тошнота, повышение уровня АлАТ и других печеночных ферментов.

Также наблюдались такие побочные реакции: назофарингит, артралгия, диарея, боль в конечностях, инфекция мочевыводящих путей, диспепсия, мышечные спазмы, бессонница, фаринголарингеальная боль.

К другим нежелательным реакциям относятся:

со стороны психики: кошмарные сновидения;

со стороны органа слуха и равновесия: шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия;

со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия, периферические нейропатии.

со стороны ЖКТ: запор, метеоризм, желудочно-кишечный дискомфорт, рвота, отрыжка, панкреатит, гепатит, холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечно-скелетная боль, боль в суставах, опухлость суставов, боль в спине, боль в шее, повышенная утомляемость мышц, миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия (иногда осложнена разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания: повышение уровня трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня ЩФ в крови, повышение активности КФК, гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия;

со стороны печени и желчного пузыря: печеночная недостаточность;

со стороны кожи и соединительной ткани: крапивница, кожные высыпания, зуд, алопеция, ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз;

со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: боль в горле и гортани, носовое кровотечение;

со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения;

со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия;

со стороны органа зрения: помутнение зрения, нечеткость зрения, нарушение зрения;

общие нарушения: чувство недомогания, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, пирексия;

изменения результатов лабораторных анализов: отклонение результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК в крови, положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, отмечалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Это повышение носило дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

Наблюдалось повышение активности КФК сыворотки, которая более чем в 3 раза превышала верхнюю границу нормы.

Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований: инфекция мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт.

Опыт пострегистрационного применения аторвастатина. В течение пострегистрационного применения аторвастатина выявлены нижеследующие нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с приемом препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся следующие реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (таких как потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов и не относились к категории серьезных нежелательных реакций. Такие проявления были обратимыми после прекращения приема статинов с разным временем до начала манифестации симптома (от 1 дня до нескольких лет) и его исчезновения (медиана продолжительности составила 3 нед).

При применении некоторых статинов были описаны такие побочные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеприведенных побочных реакциях:

• нарушение функции кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения;
• нарушения функции иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок);
• нарушение метаболизма и питания: увеличение массы тела;
• нарушение функции нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия;
• расстройства ЖКТ: боль в животе;
• нарушения функции органа слуха и лабиринта: шум в ушах;
• нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница;
• нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине;
• общие нарушения: боль в груди, периферические отеки, недомогание, усталость;
• изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности АлАТ, повышение активности КФК в крови.

Особые указания

скелетные мышцы. Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с развитием ОПН вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Таким пациентам требуется более тщательное наблюдение для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая проявляется болью в мышцах или слабостью мышц в сочетании с повышением показателей КФК более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение аторвастатина в более высоких дозах с определенными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощными ингибиторы CYP 3A4 (например кларитромицином, итраконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия характеризуется следующими признаками: слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем КФК в плазме крови, сохраняющимися несмотря на прекращение лечения статинами; при биопсии мышц выявляют некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств отмечается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неясной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема препарата Аторвакор. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, рассматривающие возможность комбинированной терапии препаратом Аторвакор и производными фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, комбинациями саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиром, комбинацией фосампренавир + ритонавир, антимикотиками группы азолов или липидомодифицирующими дозами ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно наблюдать за состоянием пациентов относительно каких-либо симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно на протяжении начальных месяцев терапии и в течение периодов титрования дозы в сторону повышения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными средствами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В таких ситуациях может рассматриваться необходимость периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать с осторожностью (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Терапию препаратом Аторвакор следует временно прекратить или полностью отменить любому пациенту с острым серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелой острой инфекции, гипотензии, хирургической операции, травмы, тяжелых метаболических, эндокринных и электролитных расстройств, а также неконтролируемых судорог).

Нарушение функции печени. Показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Может развиться стойкое повышение сывороточных трансаминаз (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона).

Перед тем как начинать терапию препаратом Аторвакор, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой при применении препарата Аторвакор необходимо немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Аторвакор следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Аторвакор противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неясной этиологии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Эндокринная функция. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу ХС и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не повреждает надпочечниковый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовали у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и вообще влияет ли на систему половые железы — гипофиз — гипоталамус у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Поскольку старший возраст (старше 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, следует с осторожностью назначать Аторвакор пациентам пожилого возраста.

Печеночная недостаточность. Аторвакор противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неясной этиологии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

До начала лечения. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КФК при:

• нарушении функции почек;
• гипофункции щитовидной железы;
• наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
• перенесенных в прошлом случаях токсического влияния статинов или фибратов на мышцы;
• перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) и применения в особых популяциях пациентов, в том числе у пациентов с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КФК значительно повышен (превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня КФК. Уровень КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин его повышения, поскольку это может осложнить расшифровку результатов. Если на исходном этапе отмечается значительное повышение уровня КФК (превышение верхней границы нормы более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения. Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КФК у этого пациента. Если уровень КФК значительно повышен (превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КФК не достигает пятикратного превышения верхней границы нормы, но симптомы со стороны мышц носят тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если отмечается клинически значимое повышение уровня КФК (превышение верхней границы нормы более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут повысить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, эритромицином, ниацином и эзетимибом возрастает также риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и соответствующими препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски такого лечения. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидовую кислоту, поэтому стоит рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина в период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальная болезнь легких. Во время лечения некоторыми статинами (особенно длительного) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители. В состав препарата Аторвакор входит сорбит. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Это лекарственное средство содержит <1 ммоль/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и ХС, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ИБС или несколькими факторами риска развития ИБС прием препарата Аторвакор можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничение применения. Аторвакор не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности и кормления грудью.Беременность. Аторвакор противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут наносить вред плоду при применении у беременных. Аторвакор можно применять у женщин репродуктивного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют, и если они были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения препаратом Аторвакор, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствия известной клинической пользы от продолжения приема препарата во время беременности.

При нормальном протекании беременности уровни ХС и ТГ в плазме крови повышаются. Прием гиполипидемических лекарственных средств во время беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку ХС и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз — это хронический процесс, а следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов во время беременности не должен иметь значительного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения аторвастатина при беременности не проводились. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях вследствие действия статинов. При проспективном наблюдении примерно 100 случаев беременностей у женщин, лечившихся другими препаратами группы статинов, частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Однако это исследование могло только исключить 3–4-кратное повышение риска врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В 89% этих случаев лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось во время І триместра после выявления беременности.

Дети. Безопасность и эффективность применения аторвастатина у пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией изучали в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 мес при участии мальчиков-подростков и девочек после начала менструаций. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином, имели в целом сходный профиль нежелательных реакций с таковым у пациентов, получавших плацебо. Инфекционные заболевания были теми нежелательными явлениями, которые часто отмечались в обеих группах, независимо от оценки причинно-следственной связи. В этой группе пациентов не исследовались дозы препарата >20 мг. В этом узком контролируемом исследовании не выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ПРИМЕНЕНИЕ). Девочек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения аторвастатином (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Аторвастатин не изучали в контролируемых клинических исследованиях, которые бы включали пациентов препубертатного возраста или пациентов младше 10 лет.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое были включены 8 пациентов детского возраста (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко человека, однако известно, что проникает небольшое количество другого лекарственного средства этого класса. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которые нуждаются в лечении препаратом Аторвакор, не следует кормить грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Имеет очень незначительное влияние на скорость реакции во время управления транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Взаимодействия

риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвакор метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение препарата Аторвакор с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. табл. 1 и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиление действия зависят от влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. табл. 1).

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (табл. 3). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (>1,2 л/сут).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном его применении в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Поэтому пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять Аторвакор в дозе >20 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата Аторвакор с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только препарата Аторвакор (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Поэтому пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения препарата Аторвакор. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в минимальной необходимой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза препарата Аторвакор не должна превышать 20 мг и применяться с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ). При применении у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза препарата Аторвакор не должна превышать 40 мг, также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга состояния пациентов.

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата Аторвакор в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Поэтому относительно пациентов, принимающих итраконазол, следует проявлять осторожность, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении его в дозе 10 мг с циклоспорином в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Следует избегать одновременного применения препарата Аторвакор и циклоспорина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных средств приведены в табл. 3 (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Таблица 3.Взаимодействия лекарственных средств, связанных с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

*Применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать сочетанного применения препарата Аторвакор с гемфиброзилом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, Аторвакор следует применять с осторожностью при сочетанном назначении с другими фибратами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц повышается при применении препарата в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Аторвакор (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Рифампин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (такими как эфавиренз, рифампин) может приводить к нестойкому снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение препарата Аторвакор с рифампином, поскольку показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. Во время исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови приблизительно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (примерно на 25%) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.

Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. табл. 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. табл. 1).

Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений повышается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и при применении других статинов, в постмаркетинговый период при одновременном приеме аторвастатина и фузидовой кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, может потребоваться временное прекращение лечения аторвастатином.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз препарата Аторвакор и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Это повышение следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей Аторвакор.

Варфарин. Аторвакор не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении пациентами, получавшими длительное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе эстрогензаместительной терапии не сопровождается клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Передозировка

специфического лечения передозировки препарата Аторвакор нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие средства. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного увеличения клиренса препарата Аторвакор с помощью гемодиализа.

Условия хранения

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.