АДЕНУРИК®

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка. Механізм дії. Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини і утворюється під час такої реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу, терапевтична дія якого пов’язана зі зниженням концентрації сечової кислоти в сироватці крові шляхом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат — це потужний і селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази (NP-SIXO), його Кі (константа пригнічення) in vitro становить <1 наномоля. Встановлено, що фебуксостат значною мірою пригнічує активність як окисненої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях фебуксостат не пригнічує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, таких як гуаніндезаміназа, гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза або пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клінічна ефективність та безпека

Подагра. Ефективність препарату Аденурік^® була підтверджена у ІІІ фазі трьох основних досліджень (два основних дослідження APEX і FACT і додаткове дослідження CONFIRMS, описані нижче), які включали 4101 пацієнта із гіперурикемією і подагрою. У кожному з цих основних досліджень III фази Аденурік^® більш ефективно знижував концентрацію сечової кислоти у сироватці крові й підтримував її на належному рівні, на відміну від алопуринолу. Первинною кінцевою точкою ефективності в дослідженнях APEX і FACT була частка пацієнтів, у яких протягом останніх 3 міс концентрація сечової кислоти в сироватці не перевищувала 6 мг/дл (357 мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS III фази, результати якого стали доступні після першої реєстрації препарату Аденурік^®, первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6 мг/дл на момент останнього візиту. У ці дослідження не включали пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Дослідження APEX. Дослідження ефективності фебуксостату з контролем плацебо та алопуринолу III фази (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat — APEX) було рандомізованим подвійним сліпим багатоцентровим тривалістю 28 тиж. Усього було рандомізовано 1072 пацієнти: плацебо (n=134), Аденурік^® 80 мг 1 раз на добу (n=267), Аденурік^® 120 мг 1 раз на добу (n=269), Аденурік^® 240 мг 1 раз на добу (n=134) або алопуринол (300 мг 1 раз на добу (n=258) для пацієнтів із вихідною концентрацією креатиніну в сироватці крові ≤1,5 мг/дл або 100 мг 1 раз на добу (n=10) для пацієнтів із вихідною концентрацією креатиніну в сироватці крові >1,5 мг/дл і ≤2 мг/дл). Для оцінки безпеки фебуксостат призначали в дозі 240 мг (у 2 рази вище максимальної рекомендованої дози).

Дослідження APEX показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування препаратом Аденурік^® 80 мг 1 раз на добу і Аденурік^® 120 мг 1 раз на добу порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) у зниженні концентрації сечової кислоти в сироватці крові <6 мг/дл (<357 мкмоль/л) (табл. 1).

Дослідження FACT. Дослідження ефективності фебуксостату з алопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial — FACT) III фази було рандомізованим подвійним сліпим багатоцентровим тривалістю 52 тиж. Усього було рандомізовано 760 пацієнтів: Аденурік^® 80 мг 1 раз на добу (n=256), Аденурік^® 120 мг 1 раз на добу (n=251) та алопуринол 300 мг 1 раз на добу (n=253).

Дослідження FACT показало статистично достовірну перевагу обох режимів — Аденурік^® 80 мг 1 раз на добу і Аденурік^® 120 мг 1 раз на добу — порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг у зменшенні і підтримці концентрації сечової кислоти в сироватці крові <6 мг/дл (<357 мкмоль/л).

У табл.1 представлено результати оцінки первинної кінцевої точки ефективності.

Таблиця 1. Частка пацієнтів із концентрацією сечової кислоти в сироватці крові <6 мг/дл (<357 мкмоль/л) під час трьох останніх щомісячних візитів

При застосуванні препарату Аденурік^® зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові було швидким та утримувалося довго. Зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові до <6 мг/дл (<357 мкмоль/л) відзначалося вже на 2-му тижні дослідження і зберігалося надалі протягом лікування.

Дослідження CONFIRMS. Дослідження CONFIRMS було рандомізованим контрольованим дослідженням III фази тривалістю 26 тиж, яке проводилося для оцінки безпеки та ефективності фебуксостату в дозах 40 і 80 мг порівняно з алопуринолом в дозах 300 і 200 мг для пацієнтів із подагрою та гіперурикемією. Усього було рандомізовано 2269 пацієнтів: Аденурік^® 40 мг 1 раз на добу (n=757), Аденурік^® 80 мг 1 раз на добу (n=756) та алопуринол 300/200 мг 1 раз на добу (n=756). Щонайменше 65% пацієнтів мали порушення функції нирок від легкого до помірного ступеня (з кліренсом креатиніну 30–89 мл/хв). Профілактика нападів подагри була обов’язковою протягом 26 тиж.

Частка пацієнтів із концентрацією сечової кислоти в сироватці крові <6 мг/дл (<357 мкмоль/л) в останній візит становила 45% для фебуксостату 40 мг, 67% — для фебуксостату 80 мг і 42% — для алопуринолу 300/200 мг відповідно.

Первинна кінцева точка у підгрупі пацієнтів із порушенням функції нирок. У дослідженні APEX оцінювали ефективність препарату за участю 40 пацієнтів із порушенням функції нирок (тобто з вихідною концентрацією креатиніну в сироватці крові >1,5 мг/дл і ≤2 мг/дл). Цим пацієнтам, рандомізованим у групу алопуринолу, дозу препарату знижували до 100 мг 1 раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута в групах Аденуріку^® у 44% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), 45% (120 мг раз на добу) і 60% (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 0% у групах алопуринолу 100 мг 1 раз на добу і плацебо.

При цьому клінічно значущих відмінностей у зниженні концентрації сечової кислоти в сироватці крові у відсотках у здорових добровольців не відзначено незалежно від функціонального стану нирок (58% у групі з нормальною функцією нирок і 55% у групі з тяжким порушенням функції нирок).

Проспективний аналіз, проведений за участю пацієнтів із подагрою і порушенням функції нирок за допомогою дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективнішим: рівень сечової кислоти в сироватці крові знижувався до рівня <6 мг/дл порівняно з таким при застосуванні алопуринолу 300/200 мг у пацієнтів із подагрою і порушенням функції нирок від легкого до середнього ступеня (65% випробовуваних).

Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів із концентрацією сечової кислоти в сироватці крові ≥10 мг/дл. Вихідна концентрація сечової кислоти в сироватці крові ≥10 мг/дл відзначалася приблизно у 40% пацієнтів (комбіновані дослідження APEX і FACT). Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка ефективності (концентрація сечової кислоти в сироватці крові <6 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута в підгрупах Аденуріку^® у 41% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), у 48% пацієнтів (120 мг 1 раз на добу) і у 66% пацієнтів (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 9% у групі алопуринолу 300/100 мг 1 раз на добу і 0% у групі плацебо.

За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (концентрація сечової кислоти в сироватці крові <6 мг/дл в останній візит), у групі пацієнтів з вихідною концентрацією сечової кислоти в сироватці крові ≥10 мг/дл, які отримували фебуксостат 40 мг 1 раз на добу, становила відповідно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу — 49% (125/254) і алопуринол 300/200 мг 1 раз на добу — 31% (72/230).

Клінічні результати: частка пацієнтів, які потребують терапії нападів подагри

Дослідження APEX. Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнтів із терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36%), які потребували терапії для усунення нападів подагри, порівнювали з пацієнтами, які застосовували фебуксостат 80 мг (28%), алопуринол 300 мг (23%) та плацебо (20%). Частота нападів була вищою після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася. У 46–55% пацієнтів проводили лікування нападів подагри з 8 тижня і з 28 тижня. Напади подагри, що виникли протягом останніх 4 тиж випробувань (24–28 тиж), спостерігалися у 15% пацієнтів (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пацієнтів (алопуринол 300 мг) і 20% пацієнтів (плацебо).

Дослідження FACT. Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнтів із терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36%), які потребували терапії нападів подагри, порівнювали з пацієнтами обох терапевтичних груп, де застосовували фебуксостат 80 мг (22%) та алопуринол 300 мг (21%). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота нападів підвищилася і з часом поступово знизилася (64 і 70% пацієнтів, які отримували лікування з приводу нападів подагри з 8–52-го тижня). Напади подагри протягом останніх 4 тиж випробувань (49–52 тиж) відзначали у 6–8% пацієнтів (фебуксостат 80; 120 мг) і у 11% пацієнтів (алопуринол 300 мг).

Частка пацієнтів, які потребували лікування у разі загострень подагри (дослідження APEX і FACT), була меншою в групах, де середня концентрація сечової кислоти в сироватці крові після лікування знижувалася до <6 мг/дл; <5 мг/дл або <4 мг/дл порівняно з групами, в яких середній рівень сечової кислоти становив ≥6 мг/дл в останні 32 тиж лікування (з 20–24-го по 49–52-й тиждень).

Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри (1 день кожні 6 міс), становила 31 і 25% у групах, які отримували відповідно фебуксостат 80 мг і алопуринол. Відмінностей у співвідношенні пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри, між групами, які застосовували фебуксостат 80 і 40 мг, не відзначалося.

Довгострокові розширені відкриті дослідження

Дослідження EXCEL (C02-021). Дослідження EXCEL було трирічним відкритим мультицентровим рандомізованим розширеним алопуринол-контрольованим дослідженням безпеки III фази, яке проводилося для оцінки безпеки за участю пацієнтів, які пройшли основні дослідження III фази (APEX або FACT). Усього в дослідження було включено 1086  пацієнтів: Аденурік^® 80 мг 1 раз на добу (n=649), Аденурік^® 120 мг 1 раз на добу (n=292) та алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу (n=145). Для 69% пацієнтів корекція терапії для досягнення остаточного стабільного лікування не була потрібна. Пацієнти, рівні концентрації сечової кислоти в сироватці крові у яких при триразовому послідовному вимірюванні становили >6 мг/дл, були виключені з дослідження.

Рівні концентрації сечової кислоти в сироватці крові з часом не змінилися (наприклад у 91 і 93% пацієнтів, які спочатку застосовували фебуксостат у дозах відповідно 80 і 120 мг, рівні концентрації сечової кислоти в сироватці крові становили <6 мг/дл на 36-му місяці).

За даними трирічного спостереження у менше ніж 4% пацієнтів, які потребували лікування у разі нападів, відзначено зниження частоти нападів подагри на 16–24-му і 30–36-му місяці (тобто у більше ніж 96% пацієнтів необхідність у лікуванні нападів відсутня).

У 46 і 38% пацієнтів, які отримували остаточне стабільне лікування фебуксостатом відповідно в дозі 80 або 120 мг 1 раз на добу, спостерігалося повне усунення первинного пальпованого тофусу від початку до останнього візиту.

Дослідження FOCUS (TMX-01-005) було п’ятирічним відкритим мультицентровим розширеним дослідженням безпеки фази 2, що проводилося за участю пацієнтів, які закінчили 4-тижневий прийом фебуксостату із подвійним сліпим дозуванням у випробуванні TMX-00-004. Дослідження включало 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат 80 мг 1 раз на добу. Для 62% пацієнтів для підтримки рівня концентрації сечової кислоти в сироватці крові <6 мг/дл корекція дози не була потрібна, а 38% пацієнтів потребували корекції дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.

Частка пацієнтів із рівнем концентрації сечової кислоти в сироватці крові <6 мг/дл (<357 мкмоль/л) на момент останнього візиту становила понад 80% (81–100%) для кожної з груп за дозою фебуксостату.

У фазі 3 клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників (5,0%). Частота цих змін була подібна з такою при застосуванні алопуринолу (4,2%) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). У довгострокових відкритих розширених дослідженнях у пацієнтів, які отримували фебуксостат (5,5%) або алопуринол (5,8%) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня ТТГ (>5,5 мкМО/мл) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Синдром лізису пухлини (СЛП). Ефективність та безпека застосування Аденуріку^® для профілактики і лікування при СЛП оцінювали в дослідженні FLORENCE (FLO-01). Аденурік^® продемонстрував найкращу і нйшвидшу дію відносно зниження рівня уратів порівняно з алопуринолом.

FLORENCE — це рандомізоване (1:1) подвійне сліпе опорне дослідження III фази, проведене для порівняння Аденуріку^® в дозуванні 120 мг 1 раз на добу і алопуринолу в дозуванні 200–600 мг/добу (середня добова доза алопуринолу [± стандартне відхилення]: 349,7±112,90 мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти в сироватці крові. Вибрані пацієнти повинні були бути кандидатами для лікування алопуринолом або не мати доступу до расбурикази. Первинні кінцеві точки становили площу під кривою концентрації сечової кислоти в сироватці (AUC sUA1-8) і зміну рівня креатиніну в сироватці крові (sC), з 1-го по 8-й день кожна.

До дослідження було включено 346 пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримували хіміотерапію і мали середній/високий ступінь ризику розвитку СЛП. Середнє значення AUC sUA1-8 (мг·год/дл) було значно нижчим при прийомі Аденуріку^® (514,0±225,71 порівняно з 708,0±234,42; середнє найменших квадратів для різниці: –196,794 [95% довірчий інтервал (ДІ) –238,600…–154,988]; p<0,0001). Крім того, середній рівень сечової кислоти в сироватці крові був значно нижчий при застосуванні Аденуріку^®, починаючи з перших 24 год лікування і в будь-який наступний момент. Статистично значимих відмінностей за середнім вмістом креатиніну в сироватці крові (%) між Аденуріком^® і алопуринолом не було (–0,83±26,98 порівняно з –4,92±16,70 відповідно; середнє найменших квадратів для різниці: 4,0970 [95% ДІ –0,6467…8,8406]; p=0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок статистично значимих відмінностей за частотою розвитку лабораторно підтвердженого СЛП не було (8,1 і 9,2% для Аденуріку^® і алопуринолу відповідно; відносний ризик (ВР) 0,875 [95% ДІ 0,4408–1,7369]; p=0,8488), клініки синдрому розпаду пухлини не відзначено (1,7 і 1,2% для Аденуріку^® і алопуринолу відповідно; ВР 0,994 [95% ДІ 0,9691–1,0199]; p=1,0000). Частота всіх ознак і симптомів, що виникли під час лікування, а також побічних реакцій становила 67,6% порівняно з 64,7 і 6,4% порівняно з 6,4% для Аденуріку^® і алопуринолу відповідно. У дослідженні FLORENCE Аденурік^® продемонстрував найкращу і найшвидшу дію щодо зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові порівняно з алопуринолом. Дані щодо порівняння Аденуріку^® і расбурикази на сьогодні відсутні. Ефективність та безпека фебуксостату не встановлені для пацієнтів із гострим тяжким СЛП, наприклад осіб, у яких інші види терапії для зниження уратів не діють.

Фармакокінетика. У здорових добровольців C_max та AUC збільшувалися пропорційно дозі після одно- та багаторазового застосування фебуксостату в дозах від 10 до 120 мг. При дозах від 120 до 300 мг збільшення AUC було більшим, ніж пропорційно дозі. При застосуванні доз 10–240 мг кожні 24 год накопичення фебуксостату не відзначалося. Передбачуваний середній термінальний T_½ фебуксостату становив приблизно 5–8 год. Проведений популяційний аналіз фармакокінетики/фармакодинаміки за даними, отриманими за участю 211 пацієнтів із гіперурикемією і подагрою, які застосовували Аденурік^® в дозах 40–240 мг 1 раз на добу. Загалом отримані значення фармакокінетичних параметрів відповідають таким у здорових добровольців, які, отже, є хорошою моделлю для оцінки фармакокінетики/фармакодинаміки препарату у пацієнтів із подагрою.

Всмоктування. Фебуксостат швидко (t_max (час досягнення C_max) 1,0–1,5 год) і добре (принаймні 84%) всмоктується. При одно- та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально у дозах 80 або 120 мг 1 раз на добу C_max відповідно становить 2,8–3,2 та 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблеток фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні у дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею C_max зменшувалася на 49 та 38%, а AUC — на 18 та 16% відповідно. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зниження рівня сечової кислоти у сироватці крові (при багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг). Отже, Аденурік^® можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Передбачуваний об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss/F) для фебуксостату змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування у дозі 10–300 мг. Ступінь зв’язування фебуксостату з білками плазми крові (в основному з альбуміном) становить 99,2% і не змінюється при підвищенні дози з 80 до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостату ступінь зв’язування з білками плазми крові коливається від 82 до 91%.

Метаболізм. Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон’югації за участю уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуронілтрансферази) та окиснення за участю ферментів системи цитохрому Р450 (CYP). Усього ідентифіковано 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіти фебуксостату; 3 з них виявлені у плазмі людини. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини засвідчили, що ці окиснені метаболіти утворюються переважно під дією CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 2C8 або CYP 2C9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ-глюкуронілтрансферази 1A1, 1A8 та 1A9.

Виведення. Фебуксостат виділяється з організму через печінку та нирками. Після перорального застосування ¹⁴С-фебуксостату у дозі 80 мг приблизно 49% виводилося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3%), ацилглюкуроніду діючої речовини (30%), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (13%) та інших невідомих метаболітів (3%). Крім ниркової екскреції, приблизно 45% дози виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12%), ацилглюкуроніду діючої речовини (1%), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (25%), а також інших невідомих метаболітів (7%).

Ниркова недостатність. При багаторазовому застосуванні Аденуріку^® у дозі 80 мг не відзначено змін C_max фебуксостату у пацієнтів з легкою, помірною чи тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у 1,8 раза: від 7,5 мкг·год/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 13,2 мкг·год/мл — у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. C_max та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 і 4 рази відповідно. Проте пацієнтам з нирковою недостатністю легкого чи помірного ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Печінкова недостатність. При багаторазовому застосуванні Аденуріку^® у дозі 80 мг не виявлено суттєвих змін C_max та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлда — П’ю) та помірною (клас В за шкалою Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) не проводилося.

Вік. При багаторазовому пероральному застосуванні Аденуріку^® не відзначено суттєвих змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.

Стать. При багаторазовому пероральному застосуванні Аденуріку^® C_max та AUC фебуксостату у жінок були на 24 та 12% вищими відповідно, ніж у чоловіків. Однак C_max та AUC, скориговані за масою тіла, були подібні для обох груп, тому зміна дози фебуксостату залежно від статі не потрібна.

Показання

Аденурік^® 80 мг та Аденурік^® 120 мг. Лікування у разі хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладанням кристалів уратів, у тому числі за наявності тофусів та/чи подагричного артриту на тепер чи в анамнезі.

Аденурік^® 120 мг. Лікування та профілактика гіперурикемії у дорослих пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП.

Аденурік^® показаний дорослим пацієнтам.

Застосування

подагра. Рекомендована доза Аденуріку^® становить 80 мг 1 раз на добу перорально, незалежно від прийому їжі. Якщо концентрація сечової кислоти в сироватці крові перевищує 6 мг/дл (357 мкмоль/л) після 2–4 тиж лікування, слід розглянути підвищення дози Аденуріку^® до 120 мг 1 раз на добу. Ефект лікарського засобу виявляється досить швидко, що робить можливим повторне визначення концентрації сечової кислоти через 2 тиж. Метою лікування є зниження концентрації сечової кислоти у сироватці крові та підтримка її на рівні <6 мг/дл (<357 мкмоль/л).

Тривалість профілактики нападів подагри рекомендована не менше 6 міс.

СЛП. Рекомендована доза Аденуріку^® становить 120 мг 1 раз на добу перорально, незалежно від прийому їжі.

Застосування Аденуріку^® слід розпочинати за 2 дні до початку цитотоксичної терапії і продовжувати щонайменше 7 діб; однак тривалість терапії можна подовжити до 9 діб відповідно до тривалості хіміотерапії та клінічної оцінки.

Пацієнти літнього віку. Для цієї категорії пацієнтів корекція дози не потрібна.

Ниркова недостатність. У пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) ефективність та безпеку лікарського засобу вивчено недостатньо. Пацієнтам із порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна.

Печінкова недостатність. Дослідження ефективності та безпеки фебуксостату у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) не проводилося.

Подагра. При порушенні функції печінки легкого ступеня рекомендована доза становить 80 мг. Досвід застосування лікарського засобу при порушенні функції печінки помірного ступеня обмежений.

СЛП. Із опорного дослідження III фази (FLORENCE) були виключені лише особи з печінковою недостатністю тяжкого ступеня. Для пацієнтів, які були включені в дослідження, корекція дози у зв’язку із станом функцій печінки не потрібна.

Спосіб застосування. Для перорального застосування.

Аденурік^® застосовується перорально, незалежно від прийому їжі.

Протипоказання

гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої іншої допоміжної речовини препарату, зазначеної у розділі СКЛАД.

Побічна дія

резюме профілю безпеки. Найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях (4072 пацієнти, які застосовували дозу від 10 до 300 мг) та в процесі постмаркетингового спостереження у пацієнтів із подагрою були загострення (напади) подагри, порушення функції печінки, діарея, нудота, головний біль, висипання та набряки. Ці побічні реакції мали у більшості випадків легкий або середній ступінь тяжкості. Під час постмаркетингового спостереження рідко були повідомлення про окремі випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, деякі з них супроводжувалися системними реакціями.

У табл. 2 зазначено побічні реакції, які виникають при застосуванні фебуксостату пацієнтами та класифіковані таким чином: часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100) та рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000). Частота розвитку ґрунтується на дослідженнях та постмаркетинговому досвіді щодо пацієнтів із подагрою.

У кожній групі за частотою розвитку побічні реакції представлено у порядку зниження ступеня тяжкості.

Таблиця 2. Побічні реакції, що спостерігалися у ІІІ фазі комбінованих розширених довгострокових досліджень та в період постмаркетингового спостереження у пацієнтів із подагрою

*Побічні реакції, що спостерігалися в межах постмаркетингового спостереження.

**Діарея та відхилення результатів функціональних проб печінки від норми, які вимагали терапії, що спостерігалися в дослідженнях III фази, розвивалися частіше у пацієнтів, які отримували поєднану терапію колхіцином.

***Див. Фармакодинаміка щодо частоти загострень (нападів) подагри, що спостерігалися у ІІІ фазі індивідуальних рандомізованих контрольованих досліджень.

Опис окремих побічних реакцій. У межах постмаркетингового спостереження були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, у тому числі синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та анафілактичні реакції/шок. Синдром Стівенса — Джонсона і токсичний епідермальний некроліз характеризуються прогресуючим шкірним висипанням з бульозним ураженням шкіри або слизових оболонок та подразненням слизової оболонки очей. Реакції гіперчутливості на фебуксостат можуть проявлятися такими симптомами: шкірними реакціями, що характеризуються інфільтрованими макуло-папульозними висипаннями, генералізованими або ексфоліативними висипаннями, а також ураженнями шкіри, набряком обличчя, гарячкою, гематологічними порушеннями, такими як тромбоцитопенія та еозинофілія, та ураженням окремих органів або кількох органів (печінка та нирки, у тому числі тубулоінтерстиціальний нефрит).

Загострення (напади) подагри зазвичай виникали невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом. При застосуванні фебуксостату рекомендується профілактика гострих нападів подагри.

СЛП

Резюме профілю безпеки. У ході рандомізованого подвійного сліпого опорного дослідження III фази FLORENCE (FLO-01), в якому порівнювали фебуксостат та алопуринол (346 пацієнтів, які проходять хіміотерапію з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП), тільки у 22 (6,4%) пацієнтів виникали побічні реакції, а саме у 11 (6,4%) пацієнтів у кожній групі лікування. Більшість побічних реакцій були легкого чи помірного ступеня.

Загалом у ході дослідження FLORENCE будь-яких додаткових підозр щодо безпеки застосування Аденуріку^® у пацієнтів із подагрою не було, за винятком трьох побічних реакцій (див. табл. 2).

Порушення з боку серцево-судинної системи: нечасто — блокада лівої ніжки пучка Гіса, синусова тахікардія; нечасто — кровотечі.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу відіграють важливу роль. Це дає змогу продовжувати спостереження за співвідношенням користь/ризик стосовно лікарського засобу. Працівників охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Особливості застосування

серцево-судинні захворювання

Лікування хронічної гіперурикемії. Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам з ІХС або застійною серцевою недостатністю.

У дослідженнях APEX та FACT у загальній групі фебуксостату порівняно з групою алопуринолу повідомлялося про збільшення кількості порушень з боку серцево-судинної системи (Anti-Platelet Trialists’ Collaboration — APTC) (визначення кінцевих точок у групі поєднаного аналізу антитромбоцитарної терапії (APTC), у тому числі з летальним кінцем у зв’язку з серцево-судинним захворюванням; інфаркту міокарда без летального кінця; інсульту без летального кінця) (1,3 порівняно із 0,3 випадку на 100 пацієнто-років), на відміну від дослідження CONFIRMS (див. Фармакодинаміка для детального опису дослідження). Частота порушень з боку серцево-судинної системи (APTC), про які повідомлялося у комбінованих дослідженнях III фази (дослідження APEX, FACT та CONFIRMS), становила 0,7 порівняно із 0,6 випадку на 100 пацієнто-років. У рамках довгострокових широкомасштабних досліджень частота серцево-судинних порушень, про які повідомлялося, становила 1,2 та 0,6 випадку на 100 пацієнто-років для фебуксостату та алопуринолу відповідно. Відмінності не були статистично достовірні, причинно-наслідковий зв’язок між зазначеними порушеннями та застосуванням фебуксостату був відсутній. Факторами ідентифікованого ризику у цих пацієнтів були виявлені захворювання, що виникли в результаті атеросклерозу та/або інфаркту міокарда чи застійної серцевої недостатності, в анамнезі.

Профілактика і лікування гіперурикемії у пацієнтів із ризиком розвитку СЛП. Пацієнти, які проходять хіміотерапію з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП та застосовують Аденурік^®, при наявності клінічних показань перебувають під спостереженням кардіолога.

Алергія/гіперчутливість на лікарські засоби. У межах постмаркетингового спостереження були рідкісні повідомлення про серйозні алергічні реакції/реакції гіперчутливості, у тому числі загрозливого для життя синдрому Стівенса — Джонсона, токсичного епідермального некролізу та гострих анафілактичних реакцій/шоку. У більшості випадків такі реакції спостерігалися протягом 1-го місяця застосування фебуксостату. У кількох, але не у всіх пацієнтів відзначали порушення ниркової функції та/чи гіперчутливість до алопуринолу в анамнезі. Тяжкі реакції гіперчутливості, у тому числі реакції, що супроводжуються еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром), у деяких випадках були пов’язані з лихоманкою, гематологічною, нирковою чи печінковою недостатністю.

Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки та симптоми гіперчутливості/алергії, а також вони потребують спостереження щодо розвитку цих реакцій. При появі серйозних алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, синдрому Стівенса — Джонсона в тому числі, застосування фебуксостату необхідно негайно припинити, оскільки раннє припинення застосування покращує прогноз. Якщо у пацієнта розвинулася алергічна реакція/реакція гіперчутливості, у тому числі синдром Стівенса — Джонсона, та гострі анафілактичні реакції/шок, то повторне призначення фебуксостату протипоказане.

Загострення (напад) подагри. Лікування фебуксостатом слід розпочинати тільки у період після загострення хвороби. Фебуксостат може спровокувати напад подагри на початку лікування за рахунок зміни рівня сечової кислоти у сироватці крові внаслідок виходу уратів із депо. На початку лікування фебуксостатом рекомендується призначити НПЗЗ або колхіцин на термін не менше 6 міс для профілактики нападів подагри.

При розвитку нападу подагри на тлі застосування фебуксостату лікування продовжують. Одночасно проводять відповідну індивідуальну терапію загострення подагри. При тривалому застосуванні фебуксостату частота і тяжкість нападів подагри зменшуються.

Відкладення ксантинів. У пацієнтів із пришвидшеним утворенням уратів (наприклад на тлі злоякісних новоутворень та їх лікування або при синдромі Леша —Ніхана) можливе суттєве підвищення абсолютної концентрації ксантинів у сечі, що вкрай рідко супроводжується їх відкладанням у сечовивідних шляхах. Цього не спостерігалося в опорному клінічному дослідженні Аденуріку^® при СЛП. У зв’язку з обмеженим досвідом застосування фебуксостат не показаний пацієнтам при синдромі Леша — Ніхана.

Меркаптопурин/азатіоприн. Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам, які одночасно отримують меркаптопурин/азатіоприн.

Якщо комбінації не можна уникнути, стан пацієнтів слід ретельно контролювати. Рекомендується зниження дози меркаптопурину або азатіоприну для уникнення можливих гематологічних ефектів.

Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів. Досвіду застосування фебуксостату у цих пацієнтів немає, тому застосування препарату не показане.

Теофілін. Одноразове одночасне застосування фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 мг не показало жодних фармакокінетичних взаємодій. Фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно із теофіліном без ризику підвищення концентрацій теофіліну у плазмі крові. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.

Захворювання печінки. У ході комбінованої III фази клінічних досліджень у 5,0% пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників, тому рекомендується перевіряти функціональні печінкові показники до призначення фебуксостату та під час лікування при наявності показань.

Захворювання щитовидної залози. У 5,5% пацієнтів, які отримували фебуксостат протягом тривалого часу, спостерігалося підвищення показника ТТГ (>5,5 мкМО/мл) під час довгострокових відкритих розширених досліджень. Тому лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушенням функції щитовидної залози.

Лактоза. Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа чи порушенням всмоктування глюкози/галактози препарат не показаний.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Обмежений досвід застосування фебуксостату у період вагітності свідчить про відсутність несприятливого впливу на перебіг вагітності та здоров’я плода/новонародженого. У ході досліджень на тваринах не виявлено його прямого або непрямого побічного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода та перебіг пологів. Потенційний ризик для людини невідомий. Фебуксостат не слід застосовувати у період вагітності.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає фебуксостат у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що фебуксостат проникає у грудне молоко та виявляє негативний вплив на розвиток новонароджених, яких годують цим молоком. Ризик потрапляння препарату в грудне молоко не може бути виключений. Фебуксостат не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність. У дослідженнях фертильності на тваринах при застосуванні у дозі 48 мг/кг/добу не виявили залежності побічних реакцій від дози. Дія Аденуріку^® на репродуктивну функцію людини невідома.

Діти. Безпека та ефективність застосування Аденуріку^® у дітей віком до 18 років не встановлені. Дані щодо застосування відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Були повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезій та порушення чіткості зору на тлі застосування фебуксостату. Тому пацієнтам, які застосовують Аденурік^®, рекомендується бути обережним при керуванні транспортними засобами та роботі з іншими механізмами доти, поки вони не будуть впевнені у відсутності вищезазначених побічних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

меркаптопурин/азатіоприн. Відповідно до механізму дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидазу, тому поєднане застосування не рекомендується. Пригнічення ксантиноксидази може призводити до підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові, що може викликати токсичну реакцію. Дослідження взаємодії фебуксостату з препаратами, що метаболізуються ксантиноксидазою, не проводилися.

Дослідження взаємодії фебуксостату під час цитотоксичної хіміотерапії не проводилися. У ході опорного дослідження пацієнтам із СЛП з декількома режимами хіміотерапії призначався фебуксостат у дозі 120 мг, включаючи моноклональні антитіла. Однак під час цього дослідження взаємодій лікарський препарат — лікарський препарат і лікарський препарат — захворювання не досліджувалося. Тому можливість взаємодії з будь-якими цитотоксичними препаратами, що поєднано призначаються, виключати не можна.

Розиглітазон/субстрати CYP 2C8. Фебуксостат є слабким інгібітором CYP 2C8 in vitro. У ході дослідження у здорових добровольців поєднане застосування 120 мг фебуксостату 1 раз на добу та одноразової перорально прийнятої дози розиглітазону 4 мг не впливало на фармакокінетику розиглітазону і його метаболіту N-дезметилрозиглітазону, що демонструє, що фебуксостат не пригнічує фермент CYP 2C8 in vivo. Таким чином, одночасне введення фебуксостату і розиглітазону або інших субстратів CYP 2C8 не вимагає корекції дози для цих препаратів.

Теофілін. Проведено дослідження взаємодії фебуксостату за участю здорових добровольців для оцінки впливу пригнічення ксантиноксидази на підвищення рівня теофіліну в циркулюючій крові, що спостерігалося з іншими інгібіторами ксантиноксидази. Результати дослідження показали, що при одночасному застосуванні фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 мг не було жодних фармакокінетичних взаємодій або впливу на безпеку теофіліну. Таким чином, фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно з теофіліном без особливих застережень. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.

Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації. Метаболізм фебуксостату залежить від активності ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад НПЗЗ та пробенецид, теоретично можуть впливати на виведення фебуксостату. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостату та напроксену по 250 мг 2 рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостату (C_max становить 28%, AUC — 41%, T_½ — 26%). У ході клінічних досліджень застосування напроксену та інших НПЗЗ/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим підвищенням побічних реакцій.

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з напроксеном без зміни їх дози.

Індуктори глюкуронізації. Потужні індуктори ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази можуть посилювати метаболізм та знижувати ефективність фебуксостату. У пацієнтів, які застосовують потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти у плазмі крові через 1–2 тиж одночасної терапії. При відміні індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксостату у плазмі крові.

Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин. Фебуксостат можна одночасно застосовувати з колхіцином або індометацином без зміни дози препаратів.

Також не потрібно змінювати дозу фебуксостату при одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом.

Одночасне застосування фебуксостату з варфарином не вимагає зміни дози останнього. Застосування у здорових добровольців фебуксостату (80 або 120 мг 1 раз на добу) з варфарином не впливає на фармакокінетику останнього. Одночасне застосування з фебуксостатом також не впливало на міжнародне нормалізоване відношення та активність VII фактора.

Дезипрамін/субстрати CYP 2D6. За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором CYP 2D6. У ході досліджень за участю здорових добровольців, які отримували 120 мг Аденуріку^® 1 раз на добу, спостерігалося збільшення AUC дезипраміну (субстрат CYP 2D6) на 22%, що свідчить про слабкий пригнічувальний вплив фебуксостату на фермент CYP 2D6 in vivo. Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату та субстратів CYP 2D6 немає необхідності змінювати їх дози.

Антацидні засоби. При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид та алюмінію гідроксид, відзначається затримка всмоктування фебуксостату (приблизно на 1 год) та зменшення C_max на 32%, однак AUC фебуксостату суттєво не змінюється, тому фебуксостат можна застосовувати з антацидними засобами.

Передозування

у разі передозування показана симптоматична та підтримувальна терапія.

Умови зберігання

спеціальні умови зберігання не вимагаються.

Інструкція МОЗ