Крестор, таблетки покрытые оболочкой, 20 мг, №28
AstraZeneca, Великобритания

Фармакологические свойства

фармакодинамика.Механизм действия. Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина (ХС). Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровней ХС.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПОНП, таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие. Крестор снижает повышенный уровень ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ и повышает уровни ХС ЛПВП. Он также снижает уровни апоВ, ХС неЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и повышает уровень апоА-I (табл. 1). Крестор также уменьшает соотношение ХС ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС ЛПВП, ХС неЛПВП/ХС ЛПВП и апо/апоА-I.

Таблица 1.Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (откорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала применения препарата, 90% максимального эффекта — через 2 нед. Максимальный эффект обычно достигается через 4 нед и продолжается дальше.

Клиническая эффективность. Крестор эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией — с гипертриглицеридемией или без нее — независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как больные диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

По объединенными данным исследований фазы ІІІ Крестор эффективно снижал уровни ХС у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС ЛПНП около 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).

В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали Крестор в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние препарата на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 нед лечения) ХС ЛПНП снизился на 53%. У 33% пациентов был достигнут нормативный уровень ХС ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).

В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение препарата Крестор в дозе 20–40 мг изучали у 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС ЛПНП снизился в среднем на 22%.

В клинических исследованиях с участием ограниченного числа пациентов наблюдался аддитивный эффект препарата Крестор на снижение уровня триглицеридов (ТГ) при применении в комбинации с фенофибратом и повышение уровней ХС ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. ОСОБЫЕ УКАЗНИЯ).

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (ИБС) (определенным как риск по Фрамингемской шкале <10% в течение 10 лет), средним значением ХС ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по возрастанию толщины комплекса интима — медиа сонной артерии — ТКИМСА) были рандомизированы в 2 группы и принимали 1 раз в сутки или 40 мг розувастатина, или плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на –0,0145 мм/год [95% доверительный интервал –0,0196, –0,0093; p<0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составляло –0,0014 мм/год (–0,12%/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12%/год (p<0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы не было продемонстрировано. К исследованию METEOR были привлечены пациенты с низким риском ИБС, которые не являются представителями целевой популяции применения препарата Крестор в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (?50 лет) и женщин (?60 лет).

Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n=8901) и их наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Концентрация ХС ЛПНП снизилась на 45% (p<0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

В post-hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20% по Фрамингемской шкале (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизмененным в этой группе высокого риска (р=0,193). В post-hoc анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с исходным значением ?5% по шкале SCORE (экстраполированы с целью включения данных участников в возрасте старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, которая охватывала смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте событий, составляло 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизмененным (р=0,076).

В исследовании JUPITER 6,6% участников группы приема розувастатина и 6,2% участников группы плацебо прекратили применение исследуемого препарата из-за побочных эффектов. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения, были миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% — плацебо), боль в животе (0,03% в группе розувастатина, 0,02% — плацебо) и сыпь (0,02% в группе розувастатина, 0,03% — плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые наблюдались в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевых путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% — плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% — плацебо), боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% — плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% — плацебо).

Дети. В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 участников мужского и 79 — женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n=173, 96 участников мужского и 77 — женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (на II–IV стадии развития по Таннеру, девушки, у которых менструации начались менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 нед получали розувастатин в дозе 5; 10 или 20 мг/сут или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 нед. В начале исследования около 30% пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17; 18; 40 и 25% из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно.

Уровень ХС ЛПНП снизился на 38,3; 44,6 и 50,0% соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5; 10 и 20 мг по сравнению с 0,7% в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг 1 раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5%) удалось достичь целевого уровня ХС ЛПНП <2,8 ммоль/л.

После 52 нед исследуемого лечения не выявлено влияния на рост, массу тела, индекс массы тела или половое созревание (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Опыт клинического исследования детей и подростков ограничен, и долговременные эффекты розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестны. Это исследование (n=176) неприемлемо для сравнения редких нежелательных явлений.

Фармакокинетика. Всасывание. С_max розувастатина в плазме крови достигается через ?5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет ?20%.

Распределение. Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, которая является основным местом синтеза ХС и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет около 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (?10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP 2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), оставшаяся часть выводится с мочой. Около 5% выводится с мочой в неизмененном виде. Т_? из плазмы крови составляет ?19 ч и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в процессе печеночного захвата розувастатина участвует мембранный транспортёр ОАТР-С, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатиина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многоразовом ежедневном приеме фармакокинетические параметры не меняются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Не выявлено клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна таковой у взрослых добровольцев (см. раздел Дети).

Раса. Исследования фармакокинетики показали, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и C_max примерно вдвое выше, чем у лиц европеоидной расы; у индийцев медианные значения AUC и C_max повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоидной и негроидной расы.

Нарушение функции почек. В исследовании у пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью не отмечено. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании пациентов с различной степенью нарушений печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда — Пью. Однако у двух пациентов, которые набрали 8 и 9 по шкале Чайлда — Пью, системная экспозиция была как минимум вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина у пациентов, состояние которых оценивается в более чем 9 баллов по шкале Чайлда — Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Крестор.

Дети. Фармакокинетические параметры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10–17 лет полностью не определены. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина (в форме таблеток) с участием 18 пациентов детского возраста показало, что экспозиция препарата у детей подобна таковой у взрослых пациентов. Также результаты свидетельствуют, что значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

Показания

лечение гиперхолестеринемии. Взрослым, подросткам и детям в возрасте старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) как дополнение к диете, когда соблюдения диеты и применения других немедикаментозных средств (например физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточно.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим липидоснижающим средствам (например аферез ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение является неуместным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которые, по оценкам, подвержены высокому риску первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. Фармакодинамика), в дополнение к коррекции других факторов риска.

Применение

перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которую необходимо соблюдать во время лечения. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями текущих общепризнанных руководств. Крестор можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи.

Лечение при гиперхолестеринемии. Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и переведенных на препарат после приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни ХС у каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития побочных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 нед (см. Фармакодинамика). Учитывая то, что на фоне применения препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при более низких дозах (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), окончательно титровать дозу до 40 мг стоит только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности у больных с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В начале приема препарата в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалистов.

Предотвращение нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг/сут (см. Фармакодинамика).

Пациенты пожилого возраста. Рекомендованная начальная доза для пациентов в возрасте >70 лет составляет 5 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Другой коррекции дозы при учёте возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.

Рекомендованная начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение препарата Крестор у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек противопоказано в любых дозах (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями печени, которые оценивались в 7 или менее баллов по шкале Чайлда — Пью, повышение системной экспозиции розувастатина не выявлено. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда — Пью системная экспозиция росла (см. Фармакокинетика). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Опыт применения препарата у пациентов, которые набрали более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью, отсутствует. Крестор противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Раса. У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг, доза 40 мг таким пациентам противопоказана.

Генетический полиморфизм. Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. Фармакокинетика). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять более низкую дозу препарата Крестор.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии. Рекомендованная начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Одновременное применение. Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении Крестора с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, в случае необходимости, временно прервать терапию препаратом Крестор. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств с Крестором избежать невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от сопутствующего применения и соответствующим образом откорректировать дозу препарата Крестор (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Дети. Применение препарата у детей должен проводить только специалист.

Назначают детям и подросткам в возрасте 10–17 лет (мальчики на стадии развития II и выше по Таннеру и девушки, у которых менструации начались не менее года назад).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг/сут. Препарат обычно принимают перорально в дозах 5–20 мг 1 раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, следуя рекомендациям по лечению детей (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую пациенты должны соблюдать и во время лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не исследовались.

Таблетки по 40 мг не назначают детям.

Дети в возрасте до 10 лет

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата у небольшого количества пациентов (в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Таким образом, препарат Крестор не рекомендуется применять детям в возрасте до 10 лет.

Противопоказания

Крестор противопоказан:

• пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• пациентам с активным заболеванием печени, в том числе устойчивыми повышениями плазменных трансаминаз неизвестной этиологии и любыми повышениями трансаминаз в плазме крови, втрое превышающими верхнюю границу нормы (ВГН);
• пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• пациентам с миопатией;
• пациентам, которые одновременно получают циклоспорин;
• в период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующим надлежащие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска относятся:

• умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика).

Побочные эффекты

нежелательные явления, отмечающиеся при применении Крестора, обычно легкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших Крестор, вышли из исследования из-за побочных реакций.

В табл. 2 представлен профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам (СОК).

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (?1/100 и <1/10), нечасто (?1/1000 и <1/100), редко (?1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестной частоты (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 2.Нежелательные реакции по данным клинических исследований и опыта пострегистрационного применения

¹Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ?5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенные уровни ТГ, АГ в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки. Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших Крестор. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более отмечали у <1% пациентов в некоторых временных точках в ходе применения препарата в дозе 10 и 20 мг и примерно у 3% — при дозе 40 мг. Незначительное повышение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдались при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, на сегодня не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения препарата Крестор отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований, частота ее низкая.

Влияние на скелетную мускулатуру. Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью (ОПН) или без нее были отмечены при применении любых доз Крестора, особенно при дозах >20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня клиренса креатинина (КК); в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. Если уровни КК повышены (>5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c.

На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие побочные эффекты:

Нарушения половой функции.

Отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении препарата в дозе 40 мг.

В процессе пострегистрационного применения препарата Крестор идентифицирована такая нежелательная реакция, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределённой численности, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в пострегистрационный период сообщалось о нарушениях когнитивных функций (например, ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют разное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана — 3 нед).

Дети. Повышение уровня креатинкиназы (КК) >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был подобным таковому у взрослых.

Особые указания

влияние на почки. Протеинурия, установленная в результате анализа по тест-полосками и преимущественно канальцевого происхождения, выявлена у пациентов, применявших высокие дозы Крестора, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру. Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших Крестор в любых дозах, особенно более 20 мг. Единичные случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением Крестора, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг. Имеются сообщения о редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляющейся стойкой пароксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня КК в сыворотке крови, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В этом случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Уровень КК. Уровень КК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (>5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, применение препарата начинать не следует.

Перед началом лечения. Крестор, как и остальные ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст >70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика);
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (>5 раз выше ВГН), лечение начинать не следует.

В период лечения. Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КК. Применение препарата следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (>5 раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ?5хВГН). В случае исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно восстановить терапию препаратом Крестор или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в самой низкой дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровны КК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в сыворотке крови, сохраняющееся даже после отмены статинов.

В клинических исследованиях не получено доказательств повышенного воздействия на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших Крестор и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять Крестор в сочетании с гемфиброзилом не рекомендуется. Польза дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата Крестор в сочетании с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Крестор не следует применять у пациентов с острыми, тяжелыми состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печень. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Крестор следует с осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется оценивать биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 мес после. Применение препарата Крестор следует прекратить или снизить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию препаратом Крестор.

В пострегистрационный период изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения препаратом Крестор развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить прием препарата. Если других причин не установлено, лечение препаратом Крестор не возобновлять.

Раса. Исследования фармакокинетики свидетельствуют об увеличении экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европеоидной. Для таких пациентов необходима коррекция дозы препарата Крестор (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Для пациентов азиатского происхождения начальная доза Крестора должна составлять 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови была отмечена у пациентов азиатской расы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы. Повышенная системная экспозиция розувастатина отмечена у лиц, принимавших розувастатин сочетанно с различными ингибиторами протеазы и ритонавиром. Следует оценить как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Крестор у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Крестора у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Крестора не скорректирована (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Непереносимость лактозы. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот препарат.

Интерстициальное заболевание легких. При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания легких (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальное заболевание легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет. Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. Пациентам группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, АГ) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами.

В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина отмечали повышение HbA1c и уровней глюкозы в плазме крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать граничное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития этой патологии.

В клинических исследованиях показано, что Крестор в качестве монотерапии не вызывает снижения базовой концентрации кортизола в плазме крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Крестор и других лекарственных средств, способных снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.

Дети. Оценка линейного роста (рост), массы тела, индекса массы тела и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте 10–17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 1 год. После 52 нед исследуемого лечения влияния на рост, массу тела, индекс массы тела или половое созревание не выявлено (см. Фармакодинамика). Опыт клинических исследований применения препарата у детей и подростков ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатина (>1 год) на половое созревание неизвестны.

В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 нед, повышение уровня КК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Период беременности и кормления грудью. Крестор противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку ХС и другие продукты биосинтеза ХС играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных по токсическому воздействию на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, женщинам, которым требуется лечение препаратом Крестор, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении препарата в грудное молоко у человека нет (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследования влияния препарата Крестор на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства препарата, маловероятно, что Крестор может оказывать влияние на такую способность. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Взаимодействия

влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эфлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение препарата Крестор с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и риска развития миопатии (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, табл. 3).

Циклоспорин. В период одновременного применения препарата Крестор и циклоспорина значение AUC розувастатина было в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшееся у здоровых добровольцев (см. табл. 3). Крестор противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. табл. 3). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C_max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Крестор и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной оценки коррекции дозы препарата Крестор, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, табл. 3).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства. Одновременное применение препарата Крестор и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и C_max розувастатина в 2 раза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (?1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию при их применении отдельно. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб. Одновременное применение препарата Крестор в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (см. табл. 3). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между препаратом Крестор и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Антацидные препараты. Одновременное применение препарата Крестор с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови на 50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 ч после приема препарата Крестор. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин. Одновременное применение препарата Крестор и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а C_max — на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибируется и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2C9 и CYP 3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2A6 и CYP 3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина. При необходимости применения препарата Крестор с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатина, дозу препарата Крестор следует скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение Крестора следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу препарата Крестор следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечающуюся при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза Крестора составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза), при одновременном применении с циклоспорином — 5 мг (увеличение в 7,1 раза).

Таблица 3.Влияние применения лекарственных средств на экспозицию розувостатина (AUC, в порядке снижения величин) по данным опубликованных клинических исследований

*Данные, указанные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, указанные в виде% изменения, представляют собой% разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ^, отсутствие изменений — -, уменьшение — v.

**Проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах препарата Крестор, в таблице представлены наиболее значимые соотношения.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К. Как и для других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения препарата Крестор или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например варфарин или другой антикоагулянт кумаринового ряда), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Отмена препарата Крестор или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение препарата Крестор и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих Крестор и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась у женщин в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства. По данным специальных исследований взаимодействия, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Лопинавир/ритонавир. В фармакологическом исследовании одновременное применение Крестора и комбинированного препарата, содержащего 2 ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно 2- и 5-кратным повышением показателей равновесного AUC (0–24) и С_mах для розувастатина соответственно. Взаимодействие между Крестором и другими ингибиторами протеазы не изучали.

Дети. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Передозировка

специфического лечения передозировки нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию и, при необходимости, поддерживающие мероприятия. Необходимо контролировать функции печени и уровень КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Условия хранения

при температуре не выше 30 °С.